CONGRESO EULAR – CONTROL DE LAS MANIFESTACIONES ARTICULARES Y EXTRA ARTICULARES EN LA ARTRITIS PSORIÁSICA
En el Congreso de la Liga Europea Contra el Reumatismo realizado en la ciudad de París, Francia, entre otras importantes ponencias, se destacó: Abordando la complejidad de la artritis psoriásica con terapias orientadas a un objetivo.
La PsA es una enfermedad heterogénea, tanto en su diversidad clínica como en sus observaciones patológicas.
El conocimiento de las distintas jerarquías inflamatorias tiene implicaciones para el manejo actual de esta enfermedad.
La heterogeneidad de la PsA se observa en sus manifestaciones clínicas y radiológicas; y también en sus métodos de evaluación y en sus hallazgos histológicos.
Ahora bien, ¿un síndrome metabólico constituye la heterogeneidad de la PsA?
Los factores medioambientales y los genéticos impactan sobre la función metabólica, tanto como la selección natural y las distintas vías inflamatorias.
Tal como se comentó en la presentación anterior, las recomendaciones de la EULAR para el manejo de la PsA se basan en 4 fases de tratamiento, en las que el paciente avanza hacia una nueva fase cuando fracasa el tratamiento de la fase previa.
Actualmente, hay modelos en evolución continua sobre las jerarquías de las citocinas en la enfermedad inflamatoria (modelos lineales, modelos paralelos, teoría de la red, otros).
Los orígenes del tratamiento cuyos objetivos son las citosinas en la PsA se basa en estos modelos.
En los modelos lineales el TNF es predominante, mientras que en los modelos paralelos el TNF y la IL-6 se encuentran en paralelo, pero el TNF puede ser dominante en la artritis reumatoide.
En cambio, la teoría de la cascada se basa en que existen complejas redes de citocinas en modelos funcionales. A su vez, se sustenta en su papel en la defensa del huésped.
Tal como se mencionó en los modelos lineales, el TNF es predominante, en consecuencia, los datos de los pacientes con PsA que recibieron distintos fármacos anti- TNF muestran que un alto porcentaje alcanzó las distintas respuestas ACR.
Más aún, los pacientes tratados con anti-TNF presentaron lenta o nula progresión radiográfica.
Aproximadamente, la mitad de los pacientes alcanzó el estado de la mínima actividad de la enfermedad.
En los pacientes tratados con adalimumab el componente cutáneo es el principal conductor de la MDA. Además, es el mejor factor discriminante para un tratamiento activo vs placebo.
En un análisis post-hoc del estudio ADEPT se evaluó el logro de la mínima actividad de la enfermedad en la semana 24 en pacientes tratados con adalimumab o con placebo. Se observó que en los pacientes con PASI ?1 59.7% fue respondedor a adalimumab vs 3.4%, y la diferencia entre tratamientos fue de 56.3% (IC 95%: 43.2% – 69.3%) y estadísticamente muy significativa.
Es importante recordar que las recomendaciones de la EULAR para el manejo de la PsA en la fase IV establecen que en caso de falta de eficacia y/o toxicidad en la fase III se debe cambiar el tratamiento biológico; es decir, realizar un cambio a un segundo agente bloqueador del TNF (+/- DMARD) y, si se alcanza el objetivo dentro de los 3–6 meses, se debe continuar con esta terapia; mientras que en caso de que no sea alcanzado se debe volver a cambiar el tratamiento.
Los modelos de evolución para las jerarquías de las citocinas en la enfermedad inflamatoria se basan en que, dadas las interdependencias funcionales entre los componentes moleculares en una célula humana, una enfermedad raramente es consecuencia de una anormalidad en un único gen, sino que refleja las perturbaciones de una compleja red intracelular e intercelular que une los tejidos y los sistemas de órganos.
Las herramientas emergentes de la medicina de red ofrecen una plataforma para explorar, no solo la complejidad molecular de una enfermedad en particular que conduzca a la identificación de modelos de enfermedad, sino también las relaciones moleculares entre patofenotipos aparentemente distintos.
Los datos del trabajo de Barabasi AL, et al. permiten informar que con respecto a la enfermedad y los genes esenciales en el interactoma, de aproximadamente 25,000 genes, solamente cerca de 1,700 han sido asociados con enfermedades específicas.
Además, se conoce que cerca de 1,600 genes son esenciales in utero; es decir, que su ausencia se asocia con letalidad embriónica.
Los modelos de enfermedad (Cuadro 6) se clasifican en:
• Modelos topológicos, que corresponden a poblaciones localmente densas del interactoma de modo que los nodos de este modelo muestran una tendencia más alta a interactuar entre ellos y con los nodos situados afuera del modelo. Como tales, los modelos topológicos representan una propiedad pura de la red.
• Modelos funcionales: corresponden a poblaciones de la red en las cuales hay una segregación estadísticamente significativa de nodos de función relacionada. Un modelo funcional requiere que se definan ciertas características nodales y descansa sobre la hipótesis de que los nodos involucrados en funciones celulares cercanamente relacionadas tienden a interactuar entre ellos y, por tanto, están localizados en el mismo vecindario de la red
• Un modelo de enfermedad que representa un grupo de nodos cuya perturbación (mutaciones, deleciones, variaciones del número de copias o cambios en la expresión) puede estar ligado a un fenotipo particular de enfermedad. La presunción tácita en la medicina de red es que los modelos topológicos, funcionales y de enfermedad se superponen; por tanto, los modelos funcionales se corresponden con los modelos topológicos y, consecuentemente, una enfermedad puede ser vista como un quiebre/ruptura de un modelo funcional.
Las opciones terapéuticas futuras para el tratamiento de la PsA tendrán como objetivos las:
• Citocinas, sus receptores y células:
– IL-12/23 (ustekinumab)
– IL-17 (secukinumab; ixekizumab)
– IL-17RA (brodalumab)
– IL-6 / IL-6R
– IL-23 / IL-23R
– bloqueo coestimulatorio
• Vías de señalización intracelular:
– familia JAK (tofacitinib; y otros)
– inhibidores de la fosfodiesterasa (apremilast)
Es importante mencionar que las respuestas clínicas observadas con la administración de brodalumab garantizaron mayor investigación en el área de la artritis psoriásica.
Apremilast es un inhibidor de la fosfodiesterasa-4 en desarrollo para el tratamiento de la PsA.
En el estudio PALACE 1 fase III —en el cual fueron aleatorizados 504 pacientes (1:1:1) pero fueron incluidos 489 pacientes en el análisis por protocolo— apremilast mostró que 41% alcanzó el punto final primario (LOCF), que fue la respuesta ACR20 en la semana 16 de tratamiento.
Es decir, que las futuras opciones terapéuticas para el tratamiento de la PsA enfocarán principalmente en: i) IL 12- 23 [ustekinumab]; ii) IL 17 [secukinumab]; iii) bloqueo coestimulatorio; iv) inhibidores de la fosfodiesterasa.
En las estrategias de manejo de la PsA (que deben ser mejoradas) el manejo de la artritis reumatoide ofrece algunas lecciones a considerar:
• El tratamiento hacia un objetivo predefinido: tal como en el estudio TICOPA
• Es pragmático establecer un resultado específico del tejido
• La integración de los cuidados con los médicos dermatólogos
• La realización de una vigorosa monitorización de los riesgos metabólicos y cardiovasculares
• ¿El manejo podría ser mejor realizado a través de la estratificación o la personalización?
Aparentemente, en la medicina de la inflamación la tendencia es ir hacia la taxonomía molecular, ahora bien, ¿la terapéutica puede definir la cascada?
Por ejemplo, tener como objetivo la IL 17/ 23 en la psoriasis, la PsA y la espondilitis anquilosante o sobre la IL-6 en la artritis reumatoide y en la arteritis de células gigantes o bien sobre IL 1 en casos de artritis idiopática juvenil, dermatitis atópica y gota.
Una necesidad aún no satisfecha en el tratamiento de la PsA está representada por quienes deben ser los conductores del tratamiento: el reumatólogo o bien el dermatólogo.
A modo de conclusiones se puede mencionar que:
• La artritis psoriásica permanece como una enfermedad desafiante
• Los tratamientos actuales son efectivos, pero no proveen cura
• Las estrategias más nuevas deberían mejorar los resultados
• Abarcar la heterogeneidad de la enfermedad podrá facilitar la revisión a largo plazo de los nuevos enfoques de tratamiento
