Congreso EULAR – ¿Cuáles son los factores que se deben tomar en cuenta al individualizar la elección de la terapia?
La Liga Europea contra el Reumatismo, realizó el año 2013 su Congreso Anual en la ciudad de Madrid, España. En este importante encuentro se expusieron los desafíos y consideraciones clínicas en la adaptación a pacientes de los tratamientos para la artritis reumatoide.
El MTX y los DMARDs tradicionales siguen siendo la base del tratamiento de la artritis reumatoide (AR), aunque los agentes biológicos han transformado el escenario terapéutico.
Los diferentes agentes biológicos tienen distintos mecanismos de acción, vías de administración y esquemas posológicos, lo que hace que sea más compleja la selección de la terapia más apropiada para un determinado paciente.
Los estudios clínicos comprenden: i) los clásicos ensayos aleatorizados controlados que forman la base para establecer la eficacia de una droga; ii) los estudios observacionales, que son útiles para confirmar la efectividad y, sobre todo, el perfil de seguridad en la práctica clínica.
Entre los ensayos aleatorizados controlados —aparte de los estudios convencionales de eficacia— los ensayos pragmáticos comparan la eficacia de diferentes estrategias terapéuticas o drogas entre sí, y son particularmente útiles para decidir sobre el tratamiento más adecuado en la práctica clínica.
Estos estudios pueden: i) comparar la combinación con biológicos vs. DMARDs sintéticos, y las combinaciones de biológicos vs. monoterapia; ii) hacer comparaciones directas cabeza a cabeza de distintos compuestos; ii) hacer el cambio de un tratamiento a otro; iv) comparar distintas estrategias terapéuticas; v) o evaluar los efectos de la interrupción del tratamiento o de la reducción de la dosis.
AMPLE y ADACTA son dos ensayos aleatorizados controlados que comparan directamente la eficacia de dos agentes biológicos.
En AMPLE se compara la combinación de abatacept más MTX vs. adalimumab más MTX en pacientes con respuesta previa insuficiente a MTX con el objetivo de demostrar la no–inferioridad de abatacept más MTX con respecto a la tasa de respuesta ACR20 al año.
ADACTA evalúa la superioridad de la monoterapia con tocilizumab vs. la monoterapia con adalimumab en pacientes con intolerancia a MTX; el objetivo primario es la respuesta DAS28 a las 24 semanas.
En OPTIMA y RADACT se comparan diferentes estrategias terapéuticas. Básicamente estos dos ensayos comparan la terapia combinada contra un biológico más un DMARD desde el inicio, con interrupción del agente biológico si se lograra un bajo nivel de actividad de la enfermedad vs. la terapia inicial sólo con un DMARD seguido de terapia combinada agregando un agente biológico si no se lograra un bajo nivel de actividad de la enfermedad.
En la práctica las decisiones terapéuticas se basan en numerosos factores.
Entre los factores clínicos que intervienen se cuentan la eficacia de la medicación y, por supuesto, la seguridad, que puede ser bastante distinta en pacientes de la “vida real”, en contraste con la población de los ensayos clínicos aleatorizados, particularmente por la presencia de comorbilidades y medicación concomitante, que son otros factores clínicos muy importantes que deben ser tenidos en cuenta.
Por otra parte, en la decisión intervienen factores no– clínicos que incluyen los relacionados con las preferencias del paciente, tales como la vía y la frecuencia de administración de la medicación, y también su costo y disponibilidad.
Más de la mitad de los pacientes con AR que inician tratamiento con agentes biológicos tienen, al menos, una comorbilidad(1), que incluye una amplia diversidad de enfermedades que constituyen factores centrales en la selección de la alternativa terapéutica más adecuada.
Las recomendaciones vigentes para el tratamiento de la AR destacan la importancia de los factores relacionados con el paciente en el proceso de toma de decisiones; en particular EULAR recomienda que el tratamiento de los pacientes con AR se base en una decisión compartida entre el paciente y el reumatólogo sobre el tratamiento que debe ser empleado, y que la adaptación del tratamiento en el contexto de la terapia hasta lograr el objetivo tenga en cuenta los factores relacionados con el paciente, incluyendo comorbilidades, posibles efectos adversos y sus preferencias(2).
En este sentido, en una encuesta reciente realizada en Australia prácticamente el 80% de los pacientes con AR opinó que la decisión final sobre el tratamiento de la enfermedad debía ser compartida entre ellos y el reumatólogo (3)
Por otra parte, en una encuesta del Reino Unido casi la mitad de los pacientes expresó preocupación acerca de los posibles efectos adversos de la medicación para la AR (4).
Estos datos apuntan a la importancia de la participación del paciente en las decisiones terapéuticas, para lo cual debe ser adecuadamente informado acerca de las opciones disponibles, teniendo especialmente en cuenta los potenciales efectos adversos de las medicaciones, aparte de su efectividad, en un paciente determinado.
Sólo de esta forma se conseguirá emplear el tratamiento más apropiado para cada paciente.
¿Cuál es el impacto potencial de las cuestiones de tolerabilidad sobre la selección del tratamiento?
Un simple caso clínico sirve para ilustrar la importancia de la tolerabilidad de la medicación para determinar la efectividad de una terapia y su influencia en la selección del tratamiento para un paciente en particular.
Caso clínico
Mujer de 50 años de edad con AR de 5 meses de evolución. Recibió tratamiento con 15 mg por semana de MTX más 200 mg dos veces al día de hidroxicloroquina + antiinflamatorios no–esteroides según necesidad. La dosis inicial de 15 mg de MTX (más 5 mg de ácido fólico para evitar algunos efectos adversos de MTX) fue aumentada a 20 mg por semana junto con 5 mg diarios de ácido fólico 6 veces por semana. Esta dosis de MTX provocó intolerancia gastrointestinal, por lo que fue reducida a 15 mg/semana y luego a 12.5 mg por semana, pero la paciente siguió sin tolerarla bien, y con una elevada puntuación DAS28 de 5.2.
La paciente expresó: “Aunque MTX me ayudó con el dolor me hace sentir increíblemente nauseosa y cansada todo el tiempo… Paso la mayor parte del fin de semana sintiéndome enferma…y se me cae el pelo durante dos días después de tomarlo. Realmente no quiero seguir con esto…”
MTX sigue siendo el gold-standard del tratamiento de la AR. A su favor juegan: i) su efectividad; ii) su perfil de seguridad; iii) ser barato; iv) disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Por otra parte, no todos los pacientes tienen una respuesta satisfactoria y, sobre todo, en el intento de lograr un bajo nivel de actividad de la enfermedad pueden presentarse efectos adversos, hepáticos y pulmonares, entre otros.
MTX tiene contraindicaciones y numerosas importantes interacciones, tal como con trimetoprima, usada para el tratamiento de las infecciones del tracto urinario.
También puede interferir con el estilo de vida, como en el caso de pacientes que no estén dispuestos a reducir su consumo de alcohol. Por otra parte, está la cuestión del embarazo en mujeres jóvenes.
En un estudio reciente se encontró que un tercio de los pacientes interrumpió el tratamiento con MTX al cabo de un período sorprendentemente breve, de sólo 11 meses, principalmente (76.5%) por efectos adversos.
Los efectos adversos más comunes que llevaron a la discontinuación del tratamiento con MTX fueron: gastrointestinales, respiratorios, anormalidades de las pruebas de función hepática, y neutropenia; aunque una proporción significativa de los abandonos de la terapia con MTX se debió a problemas que no suelen ser muy tenidos en cuenta, como la fatiga o las alteraciones neuropsiquiátricas.
En el caso de intolerancia a MTX oral las alternativas son: i) reducir la dosis; ii) pasar a MTX parenteral [subcutáneo]; iii) cambiar a otro DMARD sintético.
Por lógico que parezca cambiar a MTX parenteral en caso de intolerancia gastrointestinal con MTX oral, algunos estudios que evaluaron esta cuestión han sugerido mejor tolerabilidad con MTX parenteral y otros no encontraron diferencia.
Globalmente, no hay datos convincentes de que pasar de MTX oral a parenteral dé como resultado una disminución de los efectos adversos gastrointestinales.
Por otra parte, no existe un cuestionario validado en adultos para objetivar la frecuencia de acontecimientos adversos gastrointestinales en este contexto.
Con respecto a la opción de reducir la dosis de MTX una revisión sistémica de los estudios aleatorizados controlados encontró que para obtener el beneficio pleno de la terapia con MTX la dosis debe estar en la porción alta del rango terapéutico, de 15 mg semanales en adelante como dosis inicial (5).
Con respecto a la dosis de MTX por inefectivo se ha abandonado por completo el concepto de empezar bajo e ir lento.
La siguiente opción es cambiar de DMARD, una estrategia que no ha demostrado resultados muy impresionantes, tal como lo demuestran los datos del ensayo BeSt.
En este estudio, el 34% de los pacientes logró el objetivo terapéutico (DAS es menor o igual a 2.4) con MTX en monoterapia.
El cambio en los pacientes restantes —primero a sulfasalazina y luego a leflunomida si la primera resultaba inefectiva— ofreció resultados muy pobres, con sólo el 22% y el 13%, respectivamente, de los pacientes que alcanzaron la meta terapéutica.
Con la estrategia de adición de DMARDs, primero sulfasalazina y luego hidroxicloroquina, los resultados no fueron mucho mejores que con MTX solo; ya que sólo el 22% logró el objetivo terapéutico con la combinación de MTX + sulfasalazina, y el 36% con la triple terapia con MTX + sulfasalazina + hidroxicloroquina(6).
En síntesis, cambiar o agregar DMARDs convencionales no fue una estrategia muy efectiva.
A pesar de la reducción de la dosis la paciente del caso clínico se encuentra con su enfermedad empeorando y tratando de tolerar MTX; en este punto se debe comenzar a considerar el inicio del tratamiento con un agente biológico.
Los resultados recientemente presentados del ensayo CONCERTO muestran que hubo una relación dosis-respuesta cuando se empleó MTX en combinación con un agente anti-TNF, en este caso adalimumab.
Los pacientes que recibieron las dosis más elevadas de MTX junto con adalimumab fueron los que lograron las mayores tasas de respuesta (7).
Con referencia al caso clínico comentado, después de analizar con la paciente las alternativas disponibles se llegó a la conclusión de que —dada la intolerancia al MTX— la mejor opción era la monoterapia con un agente biológico.
Actualmente, alrededor de un tercio de los pacientes con AR recibe biológicos en monoterapia.
En Europa, algunos biológicos fueron aprobados para uso en monoterapia (varios agentes anti-TNF y tocilizumab), y recientemente se publicaron los resultados de un estudio comparativo directo de monoterapia de la AR con biológicos, el ensayo ADACTA, que comparó adalimumab vs. tocilizumab en pacientes con AR severa con intolerancia a MTX, o en los cuales se consideró inapropiado continuar con el uso de MTX.
Los resultados con adalimumab fueron muy buenos, con una reducción de la puntuación DAS28 a la semana 24 (objetivo primario) de 1.8; pero el uso de tocilizumab produjo un beneficio mayor, ya que se asoció con una reducción de la puntuación DAS28 de 3.3 puntos a las 24 semanas (p menor que 0.0001) (8).
Referencias
1 Smolen JS, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Annals of the Rheumatic Diseases 69, 964–75 (2010).
2 Briggs AM, et al. Baseline comorbidities in a population-based cohort of rheumatoid arthritis patients receiving biological therapy: data from the Australian Rheumatology Association Database. International Journal of Rheumatology 2009, 861481 (2009).
3 Voight L. Survey of a community-based infusion program for Australian patients with rheumatoid arthritis requiring treatment with tocilizumab: patient characteristics and drivers of patient satisfaction and patient-perceived benefits and concerns. Patient Preference and Adherence 6, 275–83 (2012).
4 Neame R & Hammond A. Beliefs about medications: a questionnaire survey of people with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford, England) 44, 762–7 (2005).
5 Visser K & van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Annals of the Rheumatic Diseases 68, 1094–9 (2009).
6 Van der Kooij SM, et al. Limited efficacy of conventional DMARDs after initial methotrexate failure in patients with recent onset rheumatoid arthritis treated according to the disease activity score. Annals of the Rheumatic Diseases 66, 1356–62 (2007).
7 Burmester G, et al. Efficacy, pharmacokinetics, and safety of different doses of methotrexate in combination with adalimumab: results from the CONCERTO trial. EULAR 2013, abstract OP0067 (2013).
8 Gabay C, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 381, 1541–50 (2013).
