CONGRESO EULAR – DIRIGIENDO A LA REMISIÓN TEMPRANA: ¿CÓMO PODEMOS HACERLO MEJOR?
Durante el Congreso organizado por la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR), realizado en la ciudad de Roma, Italia, tuvo un lugar destacado la ponencia, El valor de la inhibición de la progresión radiográfica en la Artritis Reumatoide: Novedades en el tratamiento dirigido.
En la actualidad, en el manejo de la AR es posible alcanzar una buena respuesta clínica, principalmente con el abordaje T2T y con el inicio temprano de la terapia.
En el estudio AVERT —un ensayo realizado en múltiples centros, aleatorizado, con control activo— el inicio temprano del tratamiento en pacientes con AR activa de menos de 2 años de evolución y la combinación de abatacept + metotrexato permitieron alcanzar el objetivo de remisión según el índice DAS-28 en 61.3% de los casos, con una diferencia estadísticamente significativa con respecto a la terapia con abatacept o metotrexato solos (45.7% y 43.1% respectivamente). (1)
Otro trabajo, el estudio OPERA realizado en Dinamarca, exhibió una eficacia significativamente superior de adalimumab + metotrexato, en comparación con la monoterapia con metotrexato en pacientes con AR e inicio temprano del tratamiento. (2)
Fueron incluidos 180 pacientes con AR temprana (menor que 6 meses de duración) que nunca habían recibido FARME.
Los pacientes fueron aleatoriamente asignados para recibir adalimumab 40 mg por semana + metotrexato o metotrexato + placebo.
En cada visita se inyectaba triamcinolona en las articulaciones edematizadas, hasta un máximo de 4 articulaciones por visita.
El protocolo señalaba que si no se lograba el objetivo de LDA (baja actividad de la enfermedad) después de los 3 meses se debía agregar sulfasalazina o hidroxicloroquina. Después de los 6-9 meses se podía continuar con adalimumab en una fase de estudio abierto.
A partir del primer mes de tratamiento las diferencias en favor de la combinación adalimumab + metotrexato fueron estadísticamente significativas.
El estudio OPTIMA mostró que 18% de los pacientes con AR temprana —que no habían respondido a la terapia de 6 meses con metotrexato en monoterapia— fue rápidamente progresor en el seguimiento hasta la semana 78.
En el diagnóstico y manejo de la AR los estudios por imágenes tienen un papel trascendental. Si bien la radiografía simple ha sido el estudio de elección desde hace mucho tiempo en los últimos años, la resonancia magnética ha demostrado ser mucho más sensible para poner en evidencia la presencia de erosiones con una significativa reducción en los tiempos, en comparación con la radiología simple.
Esto resulta de gran relevancia para el seguimiento de los pacientes a largo plazo.
En un estudio sobre 40 pacientes con AR publicado hace algunos años se observó que la administración temprana de un anti-TNF permitió reducir la progresión de la enfermedad tras un seguimiento a 12 meses, valorado mediante el hallazgo de sinovitis y erosiones en la resonancia magnética nuclear (RMN).(3)
El objetivo del tratamiento en la AR es lograr la remisión de la enfermedad. Sin embargo, se ha observado una relativa alta prevalencia de inflamación sinovial detectada por medio de RMN en pacientes que, precisamente, habían logrado la remisión clínica.
La sinovitis subclínica detectada a través de la ecografía permite predecir la progresión radiográfica de la enfermedad, tal como demostró un estudio en el que la presencia de un índice PD (Power Doppler) positivo se asoció significativamente con progresión.
Esto sugiere que la inflamación subclínica detectada por técnicas de imágenes explica el deterioro estructural que se observa en pacientes con AR en remisión clínica con terapia convencional.
El estudio también reforzó la utilidad de la RMN para una certera evaluación del estatus de la enfermedad y para predecir la evolución estructural.
Los pacientes pueden reunir los criterios clínicos de remisión, pero todavía tener una sinovitis detectable, tanto clínica como ecográfica; lo cual a su vez, se asocia con daño estructural.
Para definir la remisión quizá sea necesario utilizar criterios menos rigurosos que permitan reflejar con más precisión una verdadera remisión (sin sinovitis).
En la búsqueda de una solución, un estudio comparó dos puntajes, uno tradicional y otro modificado, para definir los criterios de remisión y su relación con la evaluación imagenológica. (4)
Se incluyeron 128 pacientes con AR con un puntaje de actividad de la enfermedad (DAS-28) menor o igual que 2.6 durante, al menos, 6 meses, y se clasificaron utilizando también el puntaje simplificado SDAI para definir remisión.
Los pacientes recibieron FARME o un bloqueador del TNF. De las 640 imágenes articulares estudiadas 5% tuvo actividad PD moderada o severa, 8% presentó edema clínica, y 1% tuvo dolor.
En los pacientes que reunían criterios de remisión (según DAS28, ACR o SDAI) se observó una actividad PD en el 21%, el 15% y el 19%, respectivamente.
Los criterios DAS-28 y SDAI redujeron el número promedio de articulaciones edematizadas o dolorosas, pero no el porcentaje de pacientes con actividad PD.
En resumen, el estudio sugirió que los criterios clínicos son poco sensibles para detectar un nivel de inflamación bajo, pero clínicamente relevante.
La explicación de este mejor rendimiento de la ecografía es que esta técnica es capaz de ver la inflamación en forma dinámica en articulaciones clínicamente estables.
La persistencia de inflamación articular detectada a través de la ecografía en pacientes con criterios clínicos de remisión luego del tratamiento con inhibidores del TNF, ha correlacionado muy bien con recaída, ante lo cual se plantea la necesidad de realizar estudios a gran escala que permitan definir la duración más adecuada del tratamiento.
La enfermedad subclínica se había descrito en sujetos que habían presentado remisión luego del tratamiento con FARME, pero ahora se sabe que se observa también en individuos que hayan sido tratados con inhibidores del TNF, particularmente en los que los recibieron después de una fase de inducción con metotrexato.
Mientras el paciente esté tomando el inhibidor del TNF estará protegido contra el daño articular, pero aún se desconoce cuál es la duración de dicha protección cuando el tratamiento es interrumpido.
Probablemente la situación será distinta en los sujetos tratados desde con inicio de agentes biológicos, pero esto aún se desconoce, al igual que cuál es el momento ideal para suspender el tratamiento.
Todavía quedan muchas interrogantes por resolver. El primero es conocer cuáles son las articulaciones que deben ser monitorizadas en los sujetos con AR en remisión clínica.
Un estudio reciente concluyó que se deben escanear ecográficamente todas las articulaciones pequeñas y medianas de los pies y de las manos. (5)
En otro trabajo fue abordada otra de las interrogantes: ¿cuál grado de inflamación debe ser considerado aceptable? (6)
El estudio trató de establecer posibles puntos de corte para determinar la actividad inflamatoria medida en la RMN y aceptable en pacientes con AR en remisión.
Se incluyeron 213 sujetos en remisión y 81 con enfermedad con bajo grado de actividad de 6 cohortes.
El análisis de regresión multivariado con progresión radiográfica como variable dependiente mostró que solo el puntaje de sinovitis RAMRIS fue un predictor significativo (p menor que 0.01).
El análisis ROC identificó un valor 5 de punto de corte, con un OR para progresión de 2.42 (p es igual 0.01) para un resultado por encima de 5 frente a 1 por debajo de 5.
Los pacientes con un puntaje para sinovitis RAMRIS mayor o igual que 6 y FR+ tuvieron un OR igual a 4.4 para progresión radiográfica, en comparación con los que tenían un puntaje
RAMRIS menor o igual que 5.
En conclusión, un puntaje elevado RAMRIS para sinovitis fue un fuerte predictor de progresión radiológica en pacientes con AR en remisión clínica y LDA.
Los estudios por imágenes, tales como ecografía y RMN, visualizan directamente la presencia de sinovitis. La ecografía-PD se asocia particularmente con actividad inflamatoria.
Los pacientes en remisión luego de un tratamiento con FARME progresan estructuralmente. El PD es un buen predictor de daño subsecuente.
La remisión clínica se asocia con actividad PD. Los nuevos criterios de remisión clínica constituyen un gran avance, pero no son suficientes para superar la limitación de la progresión estructural durante la remisión clínica.
La remisión es un objetivo importante en el manejo de los pacientes con AR. Sin embargo, cuando se define mediante criterios clínicos no siempre significa la completa ausencia de inflamación, tal como puede verse a través de técnicas por imágenes modernas, como la ecografía y la RMN.
Hay evidencia de que frecuentemente se puede encontrar sinovitis en estos pacientes, lo cual se asocia con una evolución adversa clínica y/o funcional.
En un consenso realizado entre radiólogos y reumatólogos, publicado en 2012, se originó un grupo de trabajo, denominado Targeted Ultrasound Initiative (TUI), integrado por 150 profesionales de 43 países, con el objetivo de investigar eventuales aportes de la ecografía en la evaluación de pacientes con AR bajo remisión, incluso en etapas subclínicas. (7)
En este consenso se presentó un estudio que evaluó los aportes de las imágenes, los reportes de pacientes y los biomarcadores de remisión clínica en AR en el mundo real. (8)
En ese estudio, en que se incluyeron 513 pacientes con remisión clínica (DAS menor que 2.6) y 120 con LDA (DAS-28 entre 2.6 y 3.2), se observó la presencia de enfermedad subclínica en una elevada proporción de pacientes cuando se utilizó la evaluación por ecografía.
El real impacto de estos hallazgos aún debe ser evaluado, pero es muy posible que un tratamiento dirigido según los hallazgos ecográficos permita llegar a mejores resultados.
En un estudio publicado en 2014 se evaluaron 53 pacientes con AR temprana, y la evaluación con ecografía musculo esquelética permitió modificar las decisiones terapéuticas en 29% de los casos. (9)
Se está llevando a cabo un estudio a gran escala en el cual los pacientes con AR de más de un año de evolución y enfermedad clínica estable son evaluados mediante puntajes clínicos o puntajes clínicos + ecografía musculoesquelética para definir las decisiones terapéuticas.
Se espera que los resultados aporten datos relevantes sobre el papel de la ecografía en ese grupo de pacientes.
En conclusión, la remisión clínica es solamente la mitad de la batalla. Los estudios por imágenes (ecografía, RMN) constituyen una evaluación adicional clave.
Las imágenes pueden detectar actividad inflamatoria en las articulaciones, incluso en estadios asintomáticos, y predecir la producción de cambios estructurales y brotes.
Existe necesidad de futuras evaluaciones para comprender plenamente su utilidad en las guías de los tratamientos.
Suficiente evidencia apoya la realización de al menos una evaluación ecográfica en pacientes en estadio estable.
Referencias
1. Emery P, Burmester GR, Bykerk VP, Combe BG, Furst DE, Barré E, et al. Evaluating drugfree remission with abatacept in early rheumatoid arthritis: results from the phase 3b, multicentre, randomised, active-controlled AVERT study of 24 months, with a 12-month, double-blind treatment period. Ann Rheum Dis. 2015 Jan; 74(1):19-26.
2. Hørslev-Petersen K, Hetland ML, Junker P, Pødenphant J, Ellingsen T, Ahlquist P, et al. Adalimumab added to a treat-to-target strategy with methotrexate and intra-articular triamcinolone in early rheumatoid arthritis increased remission rates, function and quality of life. The OPERA Study: an investigator-initiated, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2014 Apr; 73(4):654-61.
3. Conaghan PG, Quinn MA, O’Connor P, Wakefield RJ, Karim Z, Emery P. Can very high-dose anti-tumor necrosis factor blockade at onset of rheumatoid arthritis produce long-term remission? Arthritis Rheum. 2002 Jul; 46(7):1971-2.
4. Saleem B, Brown AK, Keen H, Nizam S, Freeston J, Wakefield R, et al. Should imaging be a component of rheumatoid arthritis remission criteria? A comparison between traditional and modified composite remission scores and imaging assessments. Ann Rheum Dis. 2011 May; 70(5):792-8.
5. Naredo E, Valor L, De la Torre I, Martínez-Barrio J, Hinojosa M, Aramburu F, et al. Ultrasound joint inflammation in rheumatoid arthritis in clinical remission: how many and which joints should be assessed? Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Apr; 65(4):512-7.
6. Gandjbakhch F, Haavardsholm EA, Conaghan PG, Ejbjerg B, Foltz V, Brown AK, et al. Determining a magnetic resonance imaging inflammatory activity acceptable state without subsequent radiographic progression in rheumatoid arthritis: results from a followup MRI study of 254 patients in clinical remission or low disease activity. J Rheumatol. 2014 Feb; 41(2):398-40.
7. Wakefield RJ, D’Agostino MA, Naredo E, Buch MH, Iagnocco A, Terslev L, et al. After treat-to-target: can a targeted ultrasound initiative improve RA outcomes? Postgrad Med J. 2012 Aug; 88(1042):482-6.
8. Gul H, Porto MI, Ponchel F, Hensor E, Wakefield R, Saleem B et al. Real world experience in 2015. What are the imaging, patient-reported and immunologic biomarkers of remission in RA? EULAR 2015, Roma, Italia. THU0121.
9. Dale J, Purves D, McConnachie A, McInnes I, Porter D. Tightening up? Impact of musculoskeletal ultrasound disease activity assessment on early rheumatoid arthritis patients treated using a treat to target strategy. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Jan; 66(1):19-26.
