CONGRESO EULAR – ENTENDIENDO LA FISIOPATOLOGÍA DE LA ARTRITIS PSORIÁSICA: EL PAPEL DE LA IL-17
Durante el Congreso de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), realizado en la ciudad de Roma, Italia, se destacó la conferencia sobre la Inhibición de la IL – 17 en la Espondiloartrosis: Un enfoque específico en la artritis psoriásica.
BIOLOGÍA DE LA IL-17
A modo de recordatorio, indicar que la IL-17A es la principal citoquina de la familia IL-17; puede estar presente como homodímero IL-17A o heterodímero IL-17A-IL-17F. Esta citoquina se une a sus receptores celulares IL-17AR o IL-17FR, causándoles cambios conformacionales, lo que como consecuencia produce el reclutamiento de una serie de moléculas de la vía de señalización tales como ACT1 y TRAF6, necesarios para activar la vía del factor nuclear ?B (NF-?B) que finalmente activa la transcripción de genes que intervienen en la respuesta inmunitaria, las citoquinas pro inflamatorias IL-6 e IL-8 (1).
La IL-17 está producida por los linfocitos Th17; estas células, además de participar en la defensa frente a patógenos extracelulares (por ejemplo, hongos), tienen un papel importante como mediadoras de la inflamación celular y en las enfermedades autoinmunes (2).
Siempre se ha pensado que los linfocitos Th1, mediante la vía de la IL-12 y el IFN-?, serían capaces de activar a los monocitos-macrófagos e incrementar así las citoquinas pro inflamatorias TNF-alfa, IL-1 e IL-6. A su vez, que los monocitos-macrófagos serían capaces de, por una parte, diferenciarse en osteoclastos (responsables de la resorción ósea) y, por otra parte, de interactuar con los fibroblastos, produciendo una mayor inflamación en las articulaciones. Con el descubrimiento de los linfocitos Th17, este concepto merece ser reconsiderado. Actualmente se cree que la vía de la IL-23 y la IL-17 constituye un factor crítico en la inflamación articular que contribuye a la destrucción ósea (3).
En estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide temprana naïve al tratamiento, ha sido posible demostrar la existencia de un circuito de retroalimentación pro-inflamatoria en el que las células Th17 expresan IL-17 y TNF que activan a los fibroblastos para que expresen IL-6, IL-8 y MMPs, para que a su vez activen a las células Th17, lo que conduce una mayor producción de IL-17A.
Debido a que esta vía es fuertemente dependiente de IL-17 y TNF, si estos últimos se bloquean, será posible obtener un mayor efecto que si sólo se bloquea el TNF. Se cree que este mecanismo es fundamental en el establecimiento de la sinovitis persistente (4,5).
Los linfocitos CD4+ Th17 no son los únicos productores de IL-17. Esta citoquina también la producen los linfocitos CD8+ Tc17, linfocitos T doble negativos (CD4-/CD8-), linfocitos T gama /delta, células NK, células linfoides innatas tipo 3 y células de Paneth. Actualmente está en debate si los mastocitos y neutrófilos son también productores de IL-17.
PAPEL DE LA IL-17 EN LAS FASES TEMPRANAS DE LA ARTRITIS PSORIÁSICA
Diversos estudios han mostrado el incremento de la IL-17 en la artritis psoriásica (PsA):
• La susceptibilidad a la PsA está asociada a polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en el gen TRAF3IP2 (Act 1) que codifica para una molécula de la vía del receptor IL-17AR (6).
• Se ha visto un incremento en la expresión de IL-23p10/IL-23R e IL-17A/IL-17R en psoriasis cutánea y en líquido sinovial de pacientes con PsA (7-10).
• Se ha detectado una mayor frecuencia de células T CD4+ IL-17+ e IL-22+ en sangre periférica de pacientes con psoriasis y PsA (11).
• Está asociado a genes del antígeno leucocitario humano (HLA) clase I (a diferencia de los del HLA clase II asociados a artritis reumatoide).
• En la membrana sinovial de pacientes con PsA existe un predominio de las células T CD4+ sobre las células T CD8+; mientras que en el líquido sinovial ocurre lo contrario (12,13).
Por otra parte, no sólo las articulaciones sino también la piel y las entesis están involucradas en la PsA, en las cuales la vía IL-23/ IL-17 también tiene un papel importante en el proceso inflamatorio (14).
PAPEL DE LA IL-17 EN EL DAÑO ESTRUCTURAL ARTICULAR (HUESO)
Como se ha indicado en la ponencia del Dr. Mease, las consecuencias a largo plazo de la inflamación articular son:
• Erosión ósea (el 67% de los pacientes con PsA muestra signos de enfermedad erosiva del hueso (15)
• Formación de nuevo hueso
– Sindesmofitos
– Entesofitos
– Anquilosis (fusión ósea periférica)
En el proceso de la osteoclastogénesis, en presencia de RANKL los pre-osteoclastos se diferencian en osteoclastos maduros, los cuales son los responsables del fenómeno de resorción ósea. La IL-17 producida por las células T tiene, por una parte, un efecto sobre los osteoblastos, lo que conlleva a una mayor expresión del RANKL, lo que favorece la formación de osteoclastos y como consecuencia la resorción ósea. Por otra parte, la IL-17 estimula a los fibroblastos sinoviales que vía producción de citoquinas pro inflamatoria y RANKL, aceleran el proceso de osteoclastogénesis y, como consecuencia, la resorción ósea (16).
Por lo tanto, y tal y como se ha mencionado, además de la erosión ósea, en los pacientes con PsA también se observa formación de hueso. Al parecer, este fenómeno sugiere una falta de acoplamiento en la homeostasis osteoblasto-osteoclasto.
Las potenciales vías involucradas en la formación de hueso son (17-18):
• Las vías de señalización WNT.
• La vía TGF-Beta/BMP.
• La vía PGE2.
• Posiblemente, la vía IL-23/IL-17/IL-22 (18).
Se plantea que en las entesis, las células T residentes IL-23R+ pueden estar activadas mediante la IL-23 y producir IL-22 e IL-17, ambas involucradas en los procesos de inflamación. Asimismo, la IL-22 estaría vinculada a la osteoproliferación y la IL-17 a la pérdida de hueso (18). Este planteamiento se ha hecho en base a modelos animales.
CONCLUSIONES
• La IL-17A es la principal citoquina efectora en la familia IL-17.
• Existe una elevada expresión de IL-17 en la piel y líquido sino- vial de pacientes con PsA.
• La IL-17 es la encargada de conducir un circuito pro-inflamatorio entre las células T y los fibroblastos sinoviales que puede llevar a una sinovitis persistente.
• La IL-17 está críticamente involucrada en la inflamación cutánea.
• La IL-17 está involucrada (indirectamente) en la osteoclastogénesis y erosión ósea.
• El conocimiento sobre el papel de la IL-17 en la formación de hueso está evolucionando.
LA IL-17A ES UNA CITOQUINA CLAVE EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA INFLAMACIÓN CUTÁNEA
Y DE LA PSORIASIS.
LA IL-17 ESTÁ FUERTEMENTE IMPLICADA EN LOS FENÓMENOS DE SINOVITIS, ENTESITIS Y
EROSIÓN ÓSEA EN LA PsA.
Referencias:
1. Miossec P, Kolls JK. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2012 Oct; 11(10):763-76.
2. Patel DD, Lee DM, Kolbinger F, Antoni C. Effect of IL-17A blockade with secukinumab in autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2013 Apr; 72 Suppl 2:ii116-23.
3. Lubberts E. IL-17/Th17 targeting: on the road to prevent chronic destructive arthritis? Cytokine. 2008 Feb; 41(2):84-91.
4. Tarner IH, Müller-Ladner U, Gay S. Emerging targets of biologic therapies for rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007 Jun; 3(6):336-45.
5. van Hamburg JP, Asmawidjaja PS, Davelaar N, Mus AM, Colin EM, Hazes JM, et al. Th17 cells, but not Th1 cells, from patients with early rheumatoid arthritis are potent inducers of matrix metalloproteinases and proinfl ammatory cytokines upon synovial fi broblast interaction, including autocrine interleukin-17A production. Arthritis Rheum. 2011 Jan; 63(1):73-83.
6. Hüffmeier U, Uebe S, Ekici AB, Bowes J, Giardina E, Korendowych E, et al. Common variants at TRAF3IP2 are associated with susceptibility to psoriatic arthritis and psoriasis. Nat Genet. 2010 Nov; 42(11):996-9.
7. Raychaudhuri SP, Raychaudhuri SK, Genovese MC. IL-17 receptor and its functional signifi cance in psoriatic arthritis. Mol Cell Biochem. 2012 Jan; 359(1- 2):419-29.
8. Mrabet D, Laadhar L, Sahli H, Zouari B, Haouet S, Makni S, et al. Synovial fluid and serum levels of IL-17, IL-23, and CCL-20 in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis: a Tunisian cross-sectional study. Rheumatol Int. 2013 Jan; 33(1):265-6.
9. Tonel G, Conrad C, Laggner U, Di Meglio P, Grys K, McClanahan TK, et al. Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis. J Immunol. 2010 Nov 15; 185(10):5688- 91.
10. Wilson NJ, Boniface K, Chan JR, McKenzie BS, Blumenschein WM, Mattson JD, et al. Development, cytokine profile and function of human interleukin 17-producing helper T cells. Nat Immunol. 2007 Sep; 8(9):950-7.
11. Benham H, Norris P, Goodall J, Wechalekar MD, FitzGerald O, Szentpetery A, et al. Th17 and Th22 cells in psoriatic arthritis and psoriasis. Arthritis Res Ther. 2013 Sep 26;15(5):R136.
12. Hacquard-Bouder C, Chimenti MS, Giquel B, Donnadieu E, Fert I, Schmitt A, et al. Alteration of antigen-independent immunologic synapse formation between dendritic cells from HLA-B27-transgenic rats and CD4+ T cells: selective impairment of costimulatory molecule engagement by mature HLA-B27. Arthritis Rheum. 2007 May; 56(5):1478-89.
13. Costello P, Bresnihan B, O’Farrelly C, FitzGerald O. Predominance of CD8+ T lymphocytes in psoriatic arthritis. J Rheumatol. 1999 May; 26(5):1117-24.
14. Lubberts E. The IL-23-IL-17 axis in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015 Apr 28.
15. Ory PA, Gladman DD, Mease PJ. Psoriatic arthritis and imaging. Ann Rheum Dis. 2005 Mar; 64 Suppl 2:ii55-7.
16. Lubberts E, et al. PIR. 2004.
17. Lories RJ, McInnes IB. Primed for inflammation: enthesis-resident T cells. Nat Med. 2012 Jul 6; 18(7):1018-9.
18. Sherlock JP, Joyce-Shaikh B, Turner SP, Chao CC, Sathe M, Grein J, et al. IL-23 induces spondyloarthropathy by acting on ROR-?t+ CD3+CD4-CD8- entheseal resident T cells. Nat Med. 2012 Jul 1; 18(7):1069-76.
