Miércoles, Abril 03, 2019
Congreso EULAR – Impacto del pasado, presente y las vías de señalización emergentes en el tratamiento de la artritis reumatoide
Reumatología  

Congreso EULAR – Impacto del pasado, presente y las vías de señalización emergentes en el tratamiento de la artritis reumatoide

Spectr News Theme Emilio Sacco
09 Febrero

En el Congreso Europeo de Reumatología (EULAR)  , realizado en la ciudad de Londres, Inglaterra, se expuso – De las vías de señalización inflamatorias a la toma de decisiones compartidas: Cumpliendo con los objetivos y las expectativas de los médicos y pacientes en artritis reumatoide.

La visualización adecuada del sistema inmunológico hace posible que se seleccionen las dianas inflamatorias adecuadas dentro de las vías inmunológicas sin que ocurran efectos secundarios.

A lo largo de las últimas seis décadas se han ido descubriendo nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). Por ejemplo, el descubrimiento de metotrexato se remonta a 1948 con el hallazgo de que aminopterina, un antifolato, era capaz de interferir con la proliferación de tejido conectivo en niños con leucemia. Se desconoce el mecanismo de acción exacto de metotrexato, aunque se sabe que ejerce efectos antiproliferativos e inmunosupresores. Es posible que actúe mediante la disminución de la proliferación celular, aumentando la tasa de apoptosis de las células T y alterando la producción de citoquinas y de la respuesta humoral (1-3).

La gran mayoría de las mejoras en la terapéutica de la AR proviene de las mejoras en biotecnología que han dado origen a la era de los tratamientos dirigidos. Los avances en la ingeniería proteica han hecho posible el surgimiento de anticuerpos monoclonales como fármacos proteicos que reconocen una única diana (4).

A finales de la década de 1990, Chu y cols. definieron la existencia de un aumento en la expresión de TNF-alfa y de sus receptores en biopsias articulares procedentes de pacientes con AR5, aunque no se validó al TNF- alfa como una diana terapéutica. Otros estudios, en cambio, lograron identificar al TNF-alfa como diana terapéutica tras evidenciar in vitro que cultivos de células sinoviales disociadas eran capaces de producir espontáneamente (en ausencia de mitógeno) IL-1, GM-CSF, IL-6 e IL-8, y que esta producción disminuía al añadir un anti-TNF-alfa (6-8).

Adicionalmente, estudios en modelos animales evidenciaron que la administración de anti-TNF-alfa a ratones con artritis inducida por colágeno era capaz de reducir la inflamación de las patas de los animales así como la gravedad histológica de la artritis (9,10).

En la década de 1990 aparecieron los dos primeros anti- TNF-alfa, etanercept e infliximab y posteriormente, en la década del 2000, se incorporaron a la lista adalimumab, certolizumab y golimumab (11-15). El descubrimiento de nuevos tratamientos por lo general se vincula a un mayor conocimiento de la biología de la enfermedad y de las vías de señalización.

Se sabe hoy en día que existen algunos inconvenientes con los fármacos de origen proteico. De acuerdo con un estudio llevado a cabo por Rubbert-Roth y cols. alrededor del 25% de los pacientes que reciben un inhibidor del TNF por primera vez y del 50% de los pacientes que reciben un segundo inhibidor de TNF no responden al tratamiento (16).

Los avances en la comprensión de la patobiología de la AR han permitido identificar una serie de citoquinas inflamatorias diferentes al TNF-alfa (17,18). Estos avances han llevado a disponer en la actualidad de más opciones terapéuticas, como rituximab, abatacept, tocilizumab y tofacitinib, este último con aprobación de uso en más de 45 países (19-21).

Son numerosas las células y citoquinas implicadas en la patogénesis de la AR (22-24). La importancia relativa de cada citoquina o de la combinación de ellas varía durante la enfermedad y según diferentes endotipos (25).

Algunos grupos de investigación han buscado como dianas alternativas ciertas vías intracelulares que se inhiben mediante el uso de pequeñas moléculas. Un ejemplo de estas moléculas son los inhibidores de la kinasa janus (JAK) (26-29). Sobre este mecanismo se hará referencia a continuación.

En la vía de señalización de las JAK, las citoquinas se unen a los receptores de superficie celular tras lo cual las JAK asociadas a estos receptores se activan y aumentan su actividad kinasa. Las JAK activadas inducen la fosforilación de los residuos de tirosina del receptor, creando sitios de unión a proteínas que poseen dominios SH2. Aquéllos dominios SH2 que contienen STAT (transductor de la señal y activador de la transcripción) son reclutados hacia el receptor y fosforilados por las JAK, que al formar heterodímeros y homodímeros son translocados hacia el núcleo de la célula donde inducen la transcripción de ciertos genes (30).

Los inhibidores de la JAK modulan la señalización por citoquinas desde el interior de la célula. Tras la unión de la citoquina al receptor de superficie celular, los inhibidores de la JAK inhiben la fosforilación y activación de las JAK y por lo tanto éstas últimas no pueden fosforilar al receptor de citoquinas. De este modo los STAT son incapaces de acoplarse y por lo tanto no son fosforilados o activados. Se inhibe así la transcripción de genes y la producción parcial de citoquinas (30-33).

Existen un total de cuatro JAK: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, que pueden ser activados en diferentes combinaciones mediante distintas citoquinas (34). Por esta razón, los inhibidores de las JAK son capaces de inhibir parcialmente y de forma reversible múltiples vías de citoquinas. Con base en la potencia y selectividad que tengan estos inhibidores se observarán diferencias en las concentraciones inhibitorias (IC50) de los distintos inhibidores de la JAK (35).

Tofacitinib es un inhibidor de las JAK1/3 con un perfil de inhibición de las citoquinas IL-6, IL-15, IL-21, IL-27 e IFN-a, cuando se administra a dosis de 5 y 10 mg (35,36).

Se considera que las citoquinas tienen un papel importante en los síntomas de una enfermedad inflamatoria. Es por ello que, además de la inhibición de la inflamación, los inhibidores de la JAK tendrían una acción fundamental en el control de la fatiga, el dolor y la depresión/ansiedad en los pacientes con AR (39).

Por este motivo no es sorprendente observar, según los resultados reportados por los pacientes con tofacitinib, un efecto positivo sobre el alivio de los síntomas en pacientes con AR (40)

Conclusiones
• A lo largo del tiempo ha aumentado el número de opciones de FARMEs (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) para el tratamiento de la AR (41).
Los avances tecnológicos y el mayor conocimiento sobre la enfermedad han hecho posible el desarrollo de nuevas terapias.
• Un variado número de citoquinas contribuyen con el ciclo crónico de la inflamación en AR (42).
• Son múltiples las citoquinas implicadas en la patogénesis de la AR que están involucradas en las vías de señalización mediadas por las JAK (34,42).
• Los inhibidores de las JAK modulan de forma parcial y reversible las señalizaciones intracelulares a lo largo de las vías de las JAK (31).
• El desarrollo de inhibidores de segunda generación con distintos perfiles de inhibición de citoquinas aumentarán la comprensión de las señalizaciones por citoquinas en las enfermedades inflamatorias (41).

Referencias
1. Weinblatt ME. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a quarter century of development. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2013;124:16-25. 2. Farber S, Diamond LK. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl- glutamic acid. N Engl J Med. 1948 Jun 3;238(23):787-93. 3. Wessels JA, Huizinga TW, Guchelaar HJ. Recent insights in the pharmacological actions of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2008 Mar;47(3):249-55. 4. Reynaud CA, Moutel S, Dieu-Nosjean MC, Laskov R, Teillaud JL. 1(st) French-Israeli International Conference on B Cells and therapeutic antibodies: October 23-25, 2011 Jerusalem, Israel. MAbs. 2012 Jul-Aug;4(4):426-33. 5. Chu CQ, Field M, Feldmann M, Maini RN. Localization of tumor necrosis factor alpha in synovial tissues and at the cartilage-pannus junction in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1991 Sep;34(9):1125-32. 6. Brennan FM, Chantry D, Jackson A, Maini R, Feldmann M. Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on synovial cell interleukin-1 production in rheumatoid arthritis. Lancet. 1989 Jul 29;2(8657):244-7. 7. Haworth C, Brennan FM, Chantry D, Turner M, Maini RN, Feldmann M. Expression of granulocyte-macrophage colonystimulating factor in rheumatoid arthritis: regulation by tumor necrosis factor-alpha. Eur J Immunol. 1991 Oct;21(10):2575-9. 8. Butler DM, Maini RN, Feldmann M, Brennan FM. Modulation of proinflammatory cytokine release in rheumatoid synovial membrane cell cultures. Comparison of monoclonal anti TNF-alpha antibody with the interleukin-1 receptor antagonist. Eur Cytokine Netw. 1995 Jul-Dec;6(4):225-30. 9. Williams RO, Feldmann M, Maini RN. Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Oct 15;89(20):9784-8. 10. Thorbecke GJ, Shah R, Leu CH, Kuruvilla AP, Hardison AM, Palladino MA. Involvement of endogenous tumor necrosis factor alpha and transforming growth factor beta during induction of collagen type II arthritis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Aug 15;89(16):7375-9. 11. Etanercept (prescribing information). Thousand Oaks, CA; Immununex Corporation; 2015. 12. Infliximab (prescribing information). Horsham, PA; Janssen Biotech, Inc; 2015. 13. Adalimumab (prescribing information). North Chicago, IL; AbbVie Inc; 2016. 14. Certolizumab pegol (prescribing information). Smyrna, GA; UCB Inc; 2016. 15. Golimumab (prescribing information). Horsham, PA; Janssen Inc; 2016. 16. Rubbert-Roth A, Finckh A. Treatment options in patients with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review. Arthritis Res Ther. 2009;11 Suppl 1:S1. 17. Brennan FM, McInnes IB. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin Invest. 2008 Nov;118(11):3537- 45. 18. Burmester GR, Feist E, Dörner T. 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