Durante el ya tradicional Congreso, organizado por la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y realizado en la ciudad de Roma, Italia, se expuso sobre la Inhibición de la IL – 17: Perspectivas emergentes en el futuro manejo de la espondiloartritis axial.
Las células T naïve se diferencian en una serie de estadios celulares funcionales que forman parte del sistema inmunológico. Las células Th1 se caracterizan por producir citoquinas como el IFN-gamma, importante en los mecanismos de inmunidad celular (infecciones bacterianas y virales); las células Th2 producen IL-4, IL-5, IL-13 e IL-25, que participan en los mecanismos de inmunidad humoral (infecciones por parásitos extracelulares); y, finalmente, las células Th17 producen IL-17A, IL-17F, IL-22 e IL-26, que también intervienen en los mecanismos de inmunidad celular. Adicionalmente existe otra vía, la de las células T reguladoras (iTreg) que producen IL-10, IL-35 y TGF-Beta 1, involucradas en mecanismos de tolerancia periférica (1).
En base a esto, es posible dirigir la diferenciación celular de las células T naïve mediante la estimulación con una serie de citoquinas. Por otra parte, cada línea celular se caracteriza por diferentes factores de transcripción, los cuales actuarían como una especie de “maestros reguladores” de las diferenciaciones celulares subsiguientes (1).
En los últimos 20 años se ha progresado enormemente en el descubrimiento y esclarecimiento de la biología de la IL-17 e IL-23 (2).
Es importante recordar que estas células poseen cierta plasticidad en la diferenciación de los ejes Th17, iTreg y Th1, siendo éste un aspecto interesante (3).
Las células Th17 maduras, además de la IL-17, tienen la capacidad de producir otras citoquinas: IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 e IL-26; también poseen el receptor de quimioquinas CCR6 que se une al ligando CCL20 (4).
Las células Th17 clásicas se localizan en numerosos órganos así como también en los sitios de inflamación. Pero además de ellas, existen células Th17 especializadas, conocidas como células Th17 adaptativas, células Th17 naturales, células gamma/delta productoras de IL-17, células natural killer invariantes y células linfoides innatas (ILCs) (2).
La IL-17 no se trata de una molécula única sino que más bien representa a una familia de ligandos y receptores (2). En esta revisión, se tratará específicamente la IL-17A y su receptor.
EL PAPEL DE LOS GENES EN LA ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
Los estudios realizados en gemelos idénticos han demostrado que la espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad que se hereda en mayor que 90% de los casos; además, casi la mitad del riesgo de desarrollarla está determinado genéticamente, aunque el estímulo ambiental también supone un factor común en la mayoría de los casos (5).
Adicionalmente, no sólo la aparición de la EA sino también su gravedad, incluyendo la tasa de anquilosis, está principalmente determinada genéticamente. De hecho, la heredabilidad de la gravedad radiográfica es de un 62% (6).
Sin embargo, hasta el momento, tan sólo se ha podido explicar el 24,4% de la heredabilidad de la EA, siendo el gen del antígeno leucocitario humano B*27 (HLA-B*27) el más destacado de todos (7).
El HLA-B*27 se ha asociado con la EA aproximadamente 40 años después de su descubrimiento. Se piensa que, por una parte, podría estar involucrado en la enfermedad como molécula presentadora de antígenos (rasgo autoinmune adaptativo clásico) o que, por otra parte, los cambios en la cadena pesada producidos, por ejemplo, por estrés mecánico conllevarían a la producción de IL-17 y TNF (rasgo auto inflamatorio) (8).
Concretamente, uno de los procesos de estrés mecánico descritos es el mal plegamiento de las cadenas pesadas del HLA-B*27.
Por otra parte, podría considerarse que la IL-23/IL-17 es un factor unificador en la espondiloartritis (SpA). De hecho, en pacientes con EA, artritis psoriásica (PsA) y enfermedad inflamatoria intestinal (EII), existe una mayor sensibilidad asociada a la IL-23, mientras que la SpA se asocia con la sobreproducción de esta citoquina.
Concretamente, se ha visto que (10):
– En pacientes con psoriasis existe una mayor producción y respuesta a la IL-23.
– El mal plegamiento del HLA-B*27 está asociado con la producción de IL-23.
– La EII está vinculada a la producción de IL-23.
– En el 70% de los pacientes con SpA existe ileítis subclínica sin que se manifieste EII. – IL-23 está elevada en el íleon terminal en pacientes con EA.
Por todas estas razones se piensa que la IL-23 interactúa con ciertas células respondedoras, produciendo la inflamación.
Con el fi n de determinar cuáles son estas células respondedoras, se diseñó un elegante estudio en ratones B10.RIII en el que se analizaron las células de la entesis del tendón de Aquiles que expresan el IL-23R, ayudándose para ello del marcador de fluorescencia GFP (green fluorescent protein) y mediante un procedimiento denominado inyección de mini círculos de ADN (en este caso, IL-23mc) (11). A través de este procedimiento se puede inducir el fenotipo SpA-like, con entesitis y nueva formación de hueso. Tras la inducción de la entesitis mediante la inyección de IL-23mc, se administraron anticuerpos neutralizantes anti-IL-17, anticuerpos neutralizantes anti- IL-22 o ambos anticuerpos. Se observó que al inhibir IL-17 o IL-22 disminuyeron las puntuaciones de inflamación de las almohadillas plantares, en especial cuando ambos anticuerpos se administraron conjuntamente.
En relación con la IL-17, señalar que son numerosos los tipos celulares que la producen, estas células se ven incrementadas en pacientes con SpA (12-14).
En otras palabras, el escenario mostrado indica que posiblemente existen influencias genéticas que conllevan a la producción de IL-23, una citoquina inmunomoduladora cuyos efectos son mediados por otras citoquinas como IL-17 e IL-22.
CONCLUSIONES
• Existe un polimorfismo genético relacionado con las señalizaciones de IL-17 en pacientes con SpA.
• El HLA-B*27 y la IL-23/IL-17 están vinculados a través de respuestas a proteínas mal plegadas.
• Además de las células Th17, son muchos los tipos celulares que producen IL-17 en la SpA.
• En modelos preclínicos de SpA, el eje IL-23/IL-17 mimetiza la SpA clínica, incluyendo la inflamación y formación de hueso nuevo.
Referencias:
1. Di Cesare A, Di Meglio P, Nestle FO. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis. J Invest Dermatol. 2009 Jun; 129(6):1339-50.
2. Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ. The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing. Nat Rev Immunol. 2014 Sep; 14(9):585-600.
3. Basu R, Hatton RD, Weaver CT. The Th17 family: flexibility follows function. Immunol Rev. 2013 Mar; 252(1):89-103.
4. Korn T, Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK. IL-17 and Th17 Cells. Annu Rev Immunol. 2009; 27:485-517.
5. Brown MA, Kennedy LG, MacGregor AJ, Darke C, Duncan E, Shatford JL, et al. Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins: the role of genes, HLA, and the environment. Arthritis Rheum. 1997 Oct; 40(10):1823-8.
6. Brophy S, Hickey S, Menon A, Taylor G, Bradbury L, Hamersma J, et al. Concordance of disease severity among family members with ankylosing spondylitis? J Rheumatol. 2004 Sep; 31(9):1775-8.
7. International Genetics of Ankylosing Spondylitis Consor- tium (IGAS), Cortes A, Hadler J, Pointon JP, Robinson PC, Karaderi T, et al. Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci. Nat Genet. 2013 Jul; 45(7):730-8.
8. Dougados M, Baeten D. Spondyloarthritis. Lancet. 2011 Jun 18; 377(9783):2127-37.
9. Layh-Schmitt G, Colbert RA. The interleukin-23/interleukin-17 axis in spondyloarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2008 Jul; 20(4):392-7.
10. Cua DJ, Sherlock JP. Autoimmunity’s collateral damage: Gut microbiota strikes ‘back’. Nat Med. 2011 Sep 7; 17(9):1055-6.
11. Sherlock JP, Joyce-Shaikh B, Turner SP, Chao CC, Sathe M, Grein J, et al. IL-23 induces spondyloarthro- pathy by acting on ROR-?t+ CD3+CD4-CD8- entheseal resident T cells. Nat Med. 2012 Jul 1; 18(7):1069-76.
12. Bowness P, Ridley A, Shaw J, Chan AT, Wong-Baeza I, Fleming M, et al. Th17 cells expressing KIR3DL2+ and responsive to HLA-B27 homodimers are increased in ankylosing spondylitis. J Immunol. 2011 Feb 15; 186(4):2672- 80.
13. Melis L, Vandooren B, Kruithof E, Jacques P, De Vos M, Mielants H, et al. Systemic levels of IL-23 are strongly associated with disease activity in rheumatoid arthritis but not spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2010 Mar; 69(3):618-23.
14. Kenna TJ, Davidson SI, Duan R, Bradbury LA, McFarlane J, Smith M, et al. Enrichment of circulating interleukin-17-secreting interleukin-23 receptor-positive ?/? T cells in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2012 May; 64(5):1420-9.
