CONGRESO EULAR – OPCIONES TERAPÉUTICAS EMERGENTES EN LA ESPONDILOARTRITIS
En el Congreso anual de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) realizado en la ciudad de París, Francia, se expuso la importante conferencia sobre: Aprendiendo el manejo actual y futuro de la espondiloartritis.
Según el concepto actual la EA puede manifestarse como predominantemente axial o preeminentemente periférica.
La diferenciación muchas veces no es posible, e incluso algunos pacientes pueden tener cambios de una forma a otra a lo largo del tiempo.
La EA preeminentemente axial, a su vez, puede ser dividida en EA axial no-radiográfica, entre las que se deben mencionar la sacroileítis y la EA propiamente dicha.
Entre las formas predominantemente periféricas las más frecuentes son: la artritis psoriásica, la EA indiferenciada, la artritis reactiva y las arteritis con enfermedad inflamatoria intestinal.
La uveítis puede estar presente como una manifestación acompañante en algunas de esas formas.
Los tratamientos en la EA han ido evolucionando con el correr del tiempo. Tradicionalmente, el tratamiento era más que nada sintomático, y se realizaba con drogas antiinflamatorias no-esteroides (DAINES) o sulfasalazina.
Posteriormente se comenzó a utilizar un abordaje “analogista”, basado en drogas que funcionaban en la AR y que, por lo tanto, podrían tener eficacia en la EA.
Más adelante se empezaron a usar las terapias dirigidas basadas en la mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad.
Recientemente, en el manejo terapéutico de la EA se incluyeron nuevas moléculas que afectan de manera inespecífica la respuesta inmune.
Los bloqueantes de TNFalfa fueron aprobados para el tratamiento de la EA axial. Si bien su uso comenzó como un abordaje “analógico”, por su eficacia en la AR, con el conocimiento posterior acerca de la fisiopatología de la enfermedad pasó a constituirse como una terapia dirigida para la EA.
Su eficacia en diversos estudios clínicos fue significativamente superior a la de placebo, con tasas del 40% al 50%.
Según las guías ASAS/EULAR para el manejo de la EA los bloqueadores del TNF? son la segunda elección, luego de las DAINES (1).
Los trabajos sobre los que se basó la FDA para la aprobación de los bloqueadores del TNFalfa fueron: i) el estudio ABILITY-1 (2), en el cual se utilizó adalimumab en pacientes con EA axial no-radiográfica [con dolor lumbar y sacroileítis en la RMN]; ii) el estudio RAPID-axSpA (3), que evaluó la utilidad de certolizumab en pacientes con EA axial activa.
En el estudio ABILITY-1 se incluyeron 185 pacientes con EA no-radiográfica que fueron aleatoriamente asignados para recibir adalimumab 40 mg o placebo.
En términos del score ASAS40 la respuesta fue significativamente superior para la rama adalimumab (36.3 vs. 14.9%, p menor que 0.001).
El análisis de los diferentes subgrupos de pacientes mostró que la eficacia fue algo mayor en sujetos con mayores niveles de inflamación, como un score SPARCC superior a 2 (49%) o con PCR positiva (55%).
En el estudio RAPID-axSpA certolizumab fue estudiado en 325 pacientes con EA axial activa, en comparación con placebo. Se trataba de pacientes con alto nivel de inflamación (todos tenían sacroileítis en la RMN y PCR elevada). Se estudiaron 3 ramas, una con placebo y dos con certolizumab (200 y 400 mg). Las dos ramas de certolizumab fueron significativamente superiores a placebo, tanto en la evaluación de 12 semanas, como en la de 24 semanas.
Los resultados se repitieron en los dos subgrupos de pacientes evaluados: los que tenían EA propiamente dicha y los que cursaban EA axial no-radiológica.
A las 2 semanas de iniciado el tratamiento los efectos beneficiosos de certolizumab fueron muy rápidos, con mejoras en las diferentes escalas de evaluación (BASDAI, BASFI, BASMI).
A partir de estos estudios ambas drogas fueron aprobadas por la FDA y la EMEA para ser utilizadas en pacientes con EA no–radiológica con PCR elevada y/o sacroileítis activa en la RMN (adalimumab en 2012 y certolizumab en 2013). No hay datos disponibles para etanercept; y para golimumab todavía hay estudios en curso.
Otros agentes utilizados en AR fueron evaluados para ser empleados en la EA, a partir del abordaje “analogista”, pero sin buenos resultados.
La eficacia de sulfasalazina, leflunomida y metotrexato fue muy limitada. Los agentes biológicos anakinra, abatacept y los bloqueadores de IL-6 —tocilizumab y sarilumab— también fueron poco efectivos. Solamente rituximab demostró cierta eficacia en sujetos naïve para otros bloqueadores del TNFalfa (4).
El abordaje actual se basa en la terapia dirigida que se fundamenta en el conocimiento de la fisiopatogenia de la enfermedad.
Más allá del rol del TNFalfa, en la EA, así como en la psoriasis y en la artritis psoriásica, es clave el rol de las IL-23 y 17.
Los estudios realizados en modelos animales (5) permitieron establecer estímulos provenientes de la microbioma intestinal y el estrés biomecánico. En sujetos que portaban el HLA-B27 llevaron a la sobreproducción de IL-23, que actuó sobre las células T articulares. Esto indujo la liberación de otros mediadores, IL-22 e IL-17, los cuales producen osteoproliferación, inflamación y pérdida ósea, con generación de anquilosis y fusión ósea.
En un estudio clínico pequeño de prueba de concepto se incluyeron 30 pacientes con EA. El bloqueo de IL-17 con secukinab fue eficaz en mejorar los síntomas, en comparación con placebo (6).
En otro trabajo, pero de diseño abierto, se incluyeron 20 pacientes con EA y se evaluó el bloqueo de IL-23 con ustekimab, un anticuerpo IgG que se une con elevada afinidad a la subunidad 40 de la IL-12 y la IL-23 (7).
La administración subcutánea de ustekimab 90 mg en las semanas 0, 4 y 16 permitió obtener respuesta ASAS40 en el 65% de los pacientes, con una respuesta ASAS20 del 75%.
Un abordaje terapéutico diferente en la EA es el uso de nuevos compuestos o pequeñas moléculas que afectan la respuesta inmune más globalmente.
La fosfodiesterasa 4 (PDE-4) se expresa en leucocitos y querantinocitos. La PDE-4 hidroliza el AMPcíclico llevando a la producción de citokinas proinflamatorias (TNFalfa, IL-23, IL-17, interferon) y a la supresión de citokinas antiinflamatorias.
Los inhibidores de la PDE-4 causan acumulación intracelular de AMPc y de ese modo suprimen la transcripción de citokinas proinflamatorias y la degranulación neutrófila, quimiotaxis y adhesión a las células endoteliales.
Apremilast, un inhibidor de la PDE-4, fue evaluado en un estudio clínico pequeño con 40 pacientes con EA produciendo —según el score BASDAI— una mejoría significativa en la sintomatología, en comparación con placebo (8).
En cuanto a las alternativas terapéuticas para pacientes con EA preeminentemente periférica hay muy pocos estudios concluyentes.
Un estudio con 40 pacientes con EA periférica evaluó el uso de adalimumab versus placebo con resultados significativamente superiores (9).
En artritis psoriásica las guías GRAPPA, publicadas en 2006 (10) mencionan el uso de los agentes biológicos anti-TNF como una de las alternativas para el tratamiento de las diferentes formas de la enfermedad (artritis periférica, enfermedad cutánea y ungueal, enfermedad axial, dactilitis, entesitis).
En diversos estudios clínicos realizados en pacientes con artritis psoriásica los diversos agentes biológicos (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab) permitieron alcanzar tasas de respuesta ACR20 del 50%-60%.
Certolizumab presentó tasas de respuesta significativamente superiores a las de placebo, tanto en dosis de 200 como de 400 mg, incluso en sujetos con exposición previa a los otros agentes anti-TNF (11).
Diversos estudios evaluaron nuevos agentes anti-TNF, tales como, por ejemplo: abatacept, ustekinumab, apremilast y secukinumab, todos con resultados promisorios y algo menores en sujetos con exposición previa a otros agentes.
De todos modos, estos nuevos compuestos no demostraron tasas de respuesta comparables con las de los agentes previos.
En términos del índice PASI 75 la respuesta de casi todos los agentes biológicos fue cercana al 60%, con excepción de etanercept y apremilast, que mostraron tasas muy inferiores.
En conclusión, considerando todos los agentes anti-TNFalfa disponibles los más activos han sido certolizumab y adalimumab que presentaron eficacia frente a la EA, la EA axial no–radiológica y la artritis psoriásica.
Referencias
1 Zochling J; van der Heijde D; Burgos-Vargas R; Collantes E; Davis JC Jr; Dijkmans B, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006 Apr; 65(4):442-52.
2 Sieper J; van der Heijde D; Dougados M; Mease PJ; Maksymowych WP; Brown MA, et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomised placebo-controlled trial (ABILITY-1). Ann Rheum Dis 2013 Jun; 72(6):815-22.
3 Landewé R; Braun J; Deodhar A; Dougados M; Maksymowych WP; Mease PJ, et al. Efficacy of certolizumab pegol on signs and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis: 24-week results of a double-blind randomised placebo-controlled Phase 3 study. Ann Rheum Dis 2014 Jan; 73(1):39-47.
4 Song IH; Heldmann F; Rudwaleit M; Listing J; Appel H; Braun J, et al. Different response to rituximab in tumor necrosis factor blocker-naive patients with active ankylosing spondylitis and in patients in whom tumor necrosis factor blockers have failed: a twenty-four-week clinical trial. Arthritis Rheum 2010 May; 62(5):1290-7.
5 Lories RJ; McInnes IB. Primed for inflammation: enthesis-resident T cells. Nat Med 2012 Jul 6; 18(7):1018-9.
6 Baeten D; Baraliakos X; Braun J; Sieper J; Emery P, van der Heijde D, et al. Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013 Nov 23; 382(9906):1705-13.
7 Poddubnyy D; Hermann KG; Callhoff J; Listing J; Sieper J. Ustekinumab for the treatment of patients with active ankylosing spondylitis: results of a 28-week, prospective, open-label, proof-of-concept study (TOPAS). Ann Rheum Dis 2014 May; 73(5):817-23.
8 Pathan E; Abraham S; Van Rossen E; Withrington R; Keat A; Charles PJ, et al. Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2013 Sep 1; 72(9):1475-80.
9 Paramarta JE; De Rycke L; Heijda TF; Ambarus CA; Vos K; Dinant HJ, et al. Efficacy and safety of adalimumab for the treatment of peripheral arthritis in spondyloarthritis patients without ankylosing spondylitis or psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2013 Nov; 72(11):1793-9.
10 Kavanaugh AF; Ritchlin CT; GRAPPA Treatment Guideline Committee. Systematic review of treatments for psoriatic arthritis: an evidence based approach and basis for treatment guidelines. J Rheumatol 2006 Jul; 33(7):1417-21.
11 Mease PJ; Fleischmann R; Deodhar AA; Wollenhaupt J; Khraishi M; Kielar D, et al. Effect of certolizumab pegol on signs and symptoms in patients with psoriatic arthritis: 24-week results of a Phase 3 double-blind randomised placebo- controlled study (RAPID-PsA). Ann Rheum Dis 2014 Jan; 73(1):48-55.
