Congreso EULAR – Principios para caracterizar un biológico: La interacción entre la farmacocinética y la inmunogenicidad
En el Congreso de la Liga Europea contra el Reumatismo realizado en la ciudad de Madrid, España en 2013, una de sus destacadas ponencias fue: La interacción entre la farmacocinética y la inmunogenicidad.
Introducción
En una encuesta que incluyó 1892 pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa recientemente diagnosticada en Alemania, España, Estados Unidos, Francia, Italia y Reino Unido el 50% de los pacientes de esos países europeos y de Estados Unidos sentía que su enfermedad no era manejada de manera intensiva, y el 60% no tenía conocimiento sobre el enfoque Treat-to-Target (Tratar hasta el objetivo [meta]) para el manejo de la AR.
Estos datos implican: i) que no se están estableciendo objetivos específicos para esos pacientes; ii) que su evolución no está siendo monitorizada a intervalos regulares; iii) que los reumatólogos deben mejorar la comunicación con sus pacientes.
Las recomendaciones de EULAR 2010 para el tratamiento de la AR con biológicos incluyen las siguientes:
• Si el objetivo terapéutico no se alcanza con la primera estrategia con DMARDs hay que considerar la adición de un biológico en presencia de factores de mal pronóstico.
• En los pacientes que respondan insuficientemente con metotrexato (MTX) y/u otros DMARDs sintéticos, con o sin corticoides, se debe comenzar con un biológico: un inhibidor del TNF combinado con MTX.
• En pacientes vírgenes de DMARDs con marcadores de mal pronóstico hay que considerar la terapia combinada con un biológico + MTX.
Las recomendaciones de EULAR para el manejo de la AR fueron actualizadas en la reunión anual de 2013.
El interés por la inmunogenicidad de los biológicos ha aumentado debido a la creciente evidencia de que la misma: i) puede afectar la eficacia terapéutica; ii) se puede desarrollar en cualquier etapa del tratamiento y asociarse con reacciones a la infusión; iii) o puede no tener efecto.
Algunos pacientes no responden en absoluto o tienen respuesta insuficiente, o responden inicialmente pero tienen recidivas posteriores de la enfermedad a pesar del aumento de la dosis y/o la administración más frecuente de la medicación.
El impacto pleno de la inmunogenicidad puede pasar desapercibido cuando no se monitoriza a los pacientes en busca de anticuerpos contra la droga (ADA), a pesar de su posible efecto sobre la farmacocinética que presenta variaciones interindividuales e intraindividuales en la biodisponibilidad de las drogas inhibidoras del TNF.
Los datos de inmunogenicidad publicados involucran a todos los inhibidores del TNF.
• Se han reportado los ADA:
– contra infliximab en el 8% al 52% de los pacientes;
– contra adalimumab en el 12% al 44%.
• Y en menor medida se reportaron:
– contra etanercept del 0 al 5.6%; contra certolizumab del 5% al 8.1% y contra golimumab del 0 al 7%.
Estos anticuerpos aparecen principalmente durante los primeros 4 a 6 meses de tratamiento, por lo que pueden ser responsables de fallas terapéuticas precoces; y se ha encontrado variabilidad en diferentes indicaciones, tales como: AR, espondiloartritis y psoriasis.
Principios para caracterizar un biológico: La interacción entre la farmacocinética y la inmunogenicidad
La farmacocinética es simplemente lo que el organismo le hace a una droga, e incluye la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación.
La farmacocinética se refiere a la exposición a una droga, que en el caso particular de los anticuerpos monoclonales anti-TNF es afectada por la estructura: peso molecular, “humanización”, y la interacción con sus receptores específicos.
Finalmente, la farmacocinética es afectada por la farmacodinamia (la respuesta inducida por la droga), tal como ocurre en los pacientes con las formas más severas de la enfermedad, que tienden a eliminar más rápidamente la droga.
En términos de biomarcadores, seguridad y eficacia la farmacodinamia se refiere a lo que la droga hace sobre el organismo.
Es la respuesta a la droga, que es afectada por la estructura (a través de su interacción con receptores) y por la farmacocinética (la exposición del organismo a la droga). En este sentido, el desarrollo de la inmunogenicidad puede ser considerado una respuesta.
Los receptores Brambell (FcRn) protegen a la IgG y son responsables de la prolongada vida media de los anticuerpos monoclonales, aunque pueden estar saturados cuando los niveles de la IgG endógena sean muy elevados.
Los biológicos son removidos por metabolización (proteólisis), unión a su blanco, captación celular, y por la presencia de anticuerpos antidroga que, a su vez, dependen del grado de humanización, la vía de administración, el régimen de dosificación y su duración.
También hay mecanismos atípicos de depuración, como el hecho de que en los pacientes con niveles muy bajos de albúmina sérica los anticuerpos monoclonales son eliminados más rápidamente.
El grado de humanización desempeña un importante rol determinando la inmunogenicidad de los biológicos.
A medida que los anticuerpos pasan desde completamente murinos hacia totalmente humanos por lo general su inmunogenicidad disminuye marcadamente y se prolonga su vida media.
La vía de administración también es relevante: en general es subcutánea y mucho más inmunogénica que la intravenosa, aunque existen muchas excepciones a esta regla (1).
La inmunogenicidad puede no tener efecto, puede reducir la eficacia biológica (a través de la aceleración de la eliminación y/o disminuir la interacción con su blanco terapéutico), o afectar la seguridad a través de la inducción de reacciones de hipersensibilidad.
La estructura de la droga biológica es muy relevante para la inmunogenicidad de los biosimilares, ya que las alteraciones —por ejemplo: en la glicosilación de proteínas— pueden tener un gran efecto sobre el desarrollo de anticuerpos antidroga. También la formulación, la presencia de impurezas, la vía de administración y la dosis, así como la exposición periódica —que funciona como las dosis de refuerzo de una vacuna— y las características del paciente, junto con factores que permanecen desconocidos, pueden afectar la inmunogenicidad de un biológico.
Los anticuerpos antidroga pueden dividirse en dos amplias clases: i) los anticuerpos neutralizantes, que se unen a la región Fab del anticuerpo y bloquean su unión al TNF; ii) los anticuerpos no–neutralizantes, que se unen a cualquier otra región de la molécula.
En la práctica esta distinción no es muy importante porque ambos tipos de anticuerpos pueden reducir la efectividad de la droga y afectar su seguridad al inducir la formación de complejos inmunes que pueden ser responsables de reacciones de hipersensibilidad.
Los biológicos anti-TNF incluyen tres anticuerpos monoclonales, una proteína de fusión y un fragmento pegilado de un anticuerpo monoclonal.
Todos se unen al TNF y bloquean su unión al receptor reduciendo su potencial proinflamatorio.
Las consecuencias del desarrollo de anticuerpos antidroga son difíciles de predecir.
La presencia de anticuerpos antidroga (detectados in vitro) puede acelerar la depuración del biológico, pero también puede no tener efecto. Por otra parte, los anticuerpos neutralizantes pueden reducir o anular la eficacia sin acelerar la eliminación del biológico.
Dado que la inmunogenicidad puede tener consecuencias importantes sobre la eficacia y la seguridad, con frecuencia impredecibles, este aspecto es clave para el desarrollo de biosimilares, ya que los cambios sutiles en la estructura de un biológico pueden tener un gran impacto sobre la inmunogenicidad.
Esta es la razón por la que se exige, al menos, un estudio clínico para demostrar que la inmunogenicidad es comparable a la del producto original.
La presencia de anticuerpos antidroga por lo general interfiere con la determinación de los niveles de la droga y, a la inversa, la presencia de la droga generalmente obstaculiza la determinación de anticuerpos antidroga, lo que obliga a realizar la determinación cuando la droga ya se haya eliminado.
Los datos de farmacodinamia, seguridad y eficacia contribuyen a determinar si la presencia de anticuerpos antidroga tiene consecuencias clínicas.
Existen diversos métodos para medir la presencia de anticuerpos antidroga, y los resultados de los distintos métodos no pueden ser comparados entre sí.
Dos nuevos métodos: i) la unión del antígeno con antiidiotipo y el cambio de pH (PIA) y; ii) el cambio de movilidad en fase fluida, aunque por lo general no están disponibles para la práctica clínica permiten medir simultáneamente el biológico y los anticuerpos antidroga. Algunos de estos métodos permiten determinar el isotipo de inmunoglobulina de los anticuerpos antidroga.
Finalmente, los ensayos funcionales hacen posible discriminar entre los anticuerpos neutralizantes y los no–neutralizantes.
Ya se ha mencionado que hay factores del paciente que pueden afectar la exposición a un agente biológico.
Por ejemplo, se ha encontrado que el peso corporal, el nivel de albúmina sérica, la presencia de anticuerpos antidroga y la severidad de la enfermedad afectan la exposición a infliximab; estos factores dan cuenta de gran parte, pero no toda la variabilidad, y pueden cambiar a lo largo del tiempo.
Como infliximab se administra en dosis calculadas en mg/kg de peso corporal todos los pacientes alcanzan concentraciones máximas de la droga aproximadamente iguales; sin embargo, en los pacientes de menor peso corporal las concentraciones descienden mucho más rápidamente, lo que puede requerir la administración de dosis mayores (en mg/kg) que las de los sujetos con mayor peso para mantener concentraciones por encima del umbral terapéutico.
El efecto de los bajos niveles de albúmina acortando la vida media de infliximab es muy marcado; relativamente, la presencia de anticuerpos antiinfliximab tiene un efecto mucho menor (2)
Los factores del paciente que afectan la exposición a adalimumab son los mismos que en el caso de infliximab, pero la depuración aumenta con el incremento del peso corporal, a la inversa de infliximab, y como, además, adalimumab se administra en dosis fijas los pacientes con mayor peso corporal tienden a tener menores niveles de droga.
La depuración de adalimumab aumenta a medida que disminuye la albúmina sérica, y con el aumento de la severidad de la AR y el grado de inflamación (según el nivel de la proteína Creactiva) (3).
La exposición a etanercept es influida por la edad, el género y el peso corporal.
La obesidad merece una consideración especial. El tejido adiposo es un órgano endocrino que produce numerosos compuestos, incluyendo citoquinas pro inflamatorias, tales como el TNF y la IL-6 (hasta el 30% proviene del tejido adiposo y el nivel de la proteína C reactiva está relacionado con el índice de masa corporal, incluso en ausencia de una enfermedad inflamatoria específica.
La obesidad puede requerir aumento de la dosis debido a los mayores niveles circulantes del TNF, o porque se ve comprometida la absorción con la administración subcutánea.
En síntesis:
• Todos los agentes biológicos para el tratamiento de la AR son proteínas foráneas; por lo tanto, pueden inducir la producción de anticuerpos antidroga:
– la probabilidad de anticuerpos antidroga aumenta con los anticuerpos monoclonales no–humanizados;
– la inmunogenicidad de las vías de administración es subcutánea —> intramuscular —> intravenosa;
– el régimen de dosificación y la duración del tratamiento afectan la inmunogenicidad: i) la exposición episódica (períodos con droga no–detectable) aumenta la probabilidad de aparición de anticuerpos antidroga; ii) el tratamiento prolongado por lo general da como resultado la aparición de anticuerpos antidroga.
– la definición de anticuerpos antidroga neutralizantes vs. lo no–neutralizantes se basa en ensayos in vitro que no siempre se traducen en el mismo fenómeno in vivo.
• Los inhibidores del TNF tienen un complejo comportamiento farmacocinético:
– los diferentes factores que pueden afectar la depuración de la droga no son bien comprendidos;
– globalmente, los factores del paciente que influyen sobre la depuración y la vida media son: peso corporal, albúmina, anticuerpos antidroga y severidad de la enfermedad.
Referencias
1 Van Schouwenburg PA, Rispens T & Wolbink GJ. Immunogenicity of anti-TNF biologic therapies for rheumatoid arthritis. Nature reviews. Rheumatology 9, 164–72 (2013).
2 Fasanmade AA, et al. Population pharmacokinetic analysis of infliximab in patients with ulcerative colitis. European Journal of Clinical Pharmacology 65, 1211–28 (2009).
3 Noertersheuser P, et al. Factors affecting adalimumab pharmacokinetics in adult patients with moderate to severe Crohn´s disease. ECCO 2012 abstract P493 (2012).
