CONGRESO EULAR – PROPIEDADES DE LA INTERLEUCINA-6 (IL-6)
En el Congreso organizado por The European League Against Rheumatism (EULAR), realizado en la ciudad de Roma, Italia, se presentó: La ciencia de la interleucina-6 (IL-6) en el dolor y su impacto en el paciente con artritis reumatoide.
Las citoquinas regulan un amplio rango de procesos inflamatorios que se encuentran implicados en la patogénesis de la artritis reumatoide (AR). (1,2)
En las articulaciones reumáticas es sabido que un desbalance entre las actividades de las citoquinas pro inflamatorias y antiinflamatorias favorece la inducción de autoinmunidad, inflamación crónica y en consecuencia, daño articular. (2)
Sin embargo, todavía permanece menos claro cómo están organizadas las citoquinas dentro de la red jerárquica reguladora y, por lo tanto, cuáles citoquinas son los mejores blancos para una intervención clínica.
La interleucina-6 (IL-6) ha sido relacionada con numerosas enfermedades asociadas con inflamación, incluyendo AR, enfermedad intestinal inflamatoria, vasculitis y varios tipos de cáncer. (2,3)
Más aún, la IL-6 es muy importante en la inducción de las proteínas hepáticas de fase aguda para el tráfico de células inflamatorias agudas y crónicas, la diferenciación de las respuestas adaptativas de las células T, la regeneración tisular y la regulación homeostática. (4-7)
Varios estudios han investigado la biología de la IL-6 utilizando receptores para la IL-6 unidos a células que se expresan predominantemente en hepatocitos y ciertas células hematopoyéticas vs. la activación mediada por la IL-6 y los receptores IL-6 solubles vía una segunda proteína, gp130, la cual está expresada en todo el cuerpo. (8)
Los avances en esta investigación dejan en claro que los efectos diferenciales de la activación de la IL-6 proveen importante comprensión del rol de esta inteleucina en la salud y en la enfermedad, y también su potencial como blanco terapéutico. (8)
La IL-6 es una glucoproteína que tiene una masa molecular aproximada de 26 kilodaltones (kDa), cuyo gen se encuentra en la región cromosómica 7. (8-10)
La IL-6 esta predominantemente expresada en hepatocitos, neutrófilos, monocitos/ macrófagos y algunos linfocitos. (1,8) Las vías inflamatorias activadas por IL-6 a nivel de las articulaciones inducen la formación de pannus, la activación de los osteoclastos y media la sinovitis crónica. (1)
Sin embargo, la IL-6 también puede señalizar a través de un receptor soluble (sIL-6R) que carece de los componentes tansmembrana y citoplásmico. El sIL-6R activado se liga a la proteína gp130 ligada a membrana en un proceso denominado transeñalización. (1)
El rol clave de la transeñalización en la AR ha sido demostrado recientemente en un modelo murino experimental de artritis en el cual el bloqueo de la transeñalización por IL-6 utilizando una variante de molécula soluble gp130, dio como resultado una mejoría clínica acentuada en la artritis sistémica. (11)
En modelos murinos de AR se observó que la IL-6 tiene un rol clave en la sinovitis y en la destrucción articular caracterizada por erosiones y angostamiento del espacio articular. (12)
La IL-6 también es la principal estimuladora de respuesta de fase aguda. Se sabe que la inflamación aguda generalmente se acompaña con una reacción sistémica denominada “respuesta de fase aguda” que se caracteriza por una rápida alteración en los niveles de varias proteínas plasmáticas; siendo la IL-6 la principal estimuladora de la producción de las proteínas de fase aguda. (13)
Fue realizado un estudio en ratones genéticamente modificados para evaluar un nuevo fármaco en investigación denominado sarilumab, que es el primer anticuerpo monoclonal completamente humano que actúa sobre el receptor de IL-6 (IL-6R). Sarilumab, de administración subcutánea, es un inhibidor de la vía de señalización de IL-6 que se une con una alta afinidad al IL-6R. Bloquea la unión de IL-6 a su receptor e interrumpe la señalización inflamatoria resultante mediada por citoquinas. (14)
El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia de sarilumab y mostró que fue biológicamente activo en este modelo de ratón humanizado con inflamación aguda y logró una reducción dependiente de la dosis en la proteína amiloide A sérica (AAS). (14)
Respecto a los datos clínicos relacionados con los inhibidores de la IL-6 en la AR, se puede mencionar un estudio clínico fase 3, aleatorizado, con inhibición de la IL-6 mediante la administración de tocilizumab. (15)
Los pacientes con menos del 20% de mejoría en el recuento de articulaciones inflamadas y en el recuento de articulaciones dolorosas de la semana 16, fueron elegidos para un rescate con tocilizumab 4 mg/kg. Después de 3 dosis cegadas los pacientes sin una mejoría mayor o igual que 20% pudieron recibir dosis de tocilizumab de 8 mg/día. (15)
Recientemente, fueron publicados resultados positivos de un ensayo en fase 3, con sarilumab en pacientes con AR que no respondían adecuadamente al tratamiento con metotrexato. Sarilumab aumentó la principal tasa de respuesta clínica, que consiste en alcanzar la puntuación ACR70 durante al menos 24 semanas consecutivas y una mejora sostenida de los signos y síntomas de la AR, al cabo de 52 semanas de tratamiento. Cumplió los tres criterios de valoración coprincipales, demostrando así una mejora en los signos y síntomas de la enfermedad a las 24 semanas, una mejora en la función física a las 16 semanas y una inhibición de la progresión de la lesión articular a las 52 semanas. (16)
Fueron incluidos 1.197 pacientes adultos con AR activa, moderada o grave y asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento y recibieron, por vía subcutánea en semanas alternas, sarilumab 150 mg, sarilumab 200 mg o placebo, todos en combinación con metrotexato. Ambos grupos con sarilumab mostraron mejoras estadísticamente significativas frente al grupo con placebo en los tres criterios de valoración coprincipales (p menor que 0.0001). (16)
Hubo una mejora en los signos y síntomas de AR, medida según los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología (American College of Rheumatology) ACR20, ACR50 y ACR70. (16)
También hubo una mejora en la función física en la semana 16, medida según el Cuestionario de Evaluación de la Salud-Índice de Discapacidad (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI).
Los resultados del HAQ-DI fueron de –0.53, –0.55 y –0.29 en los grupos con sarilumab 150 mg, sarilumab 200 mg y placebo, respectivamente, todos en combinación con metrotexato. (16)
Sarilumab mostró inhibición de la progresión de la lesión estructural en la semana 52, medida según la alteración en el score total van der Heijde-Sharp modificada (modified total Sharp score, mTSS). Estos resultados fueron de 0.90, 0.25 y 2.78 en los grupos con sarilumab 150 mg, sarilumab 200 mg y placebo, respectivamente, todos en combinación con metrotexato. El grupo al que se administró la dosis de 200 mg de sarilumab + metrotexato presentó una reducción de aproximadamente el 90 % en la progresión radiográfica, evaluada según el score mTSS, en comparación con la progresión radiográfica con placebo + metrotexato en la semana 52. (16)
En cuanto a los criterios de valoración secundarios, la combinación de sarilumab con metrotexato demostró un efecto estadísticamente más significativo que metrotexato en monoterapia a la hora de alcanzar una respuesta clínica importante (definida como una reducción de los signos y síntomas de AR igual o superior al 70 %), medida según la respuesta ACR70, durante al menos 24 semanas consecutivas. (16)
Ambas dosis también demostraron una respuesta sostenida en la mejora de los signos y síntomas de AR en comparación con placebo, medida según la respuesta ACR20. (16)
Hubo una mayor incidencia de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento, lo que mostró un porcentaje superior de abandono en los grupos con sarilumab que en el grupo con placebo (12.5 % en el grupo con sarilumab 150 mg, 13.9 % en el grupo con sarilumab 200 mg y 4.7 % en el grupo con placebo). Las infecciones fueron los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia, con una mayor incidencia en los grupos con sarilumab que en el grupo con placebo, todos en combinación con metrotexato (40.1 % en el grupo con sarilumab 150 mg, 39.6% en el grupo con sarilumab 200 mg y 31.1 % en el grupo con placebo). La incidencia de infecciones graves fue del 2.6 % en el grupo con sarilumab 150 mg + metrotexato, 4.0 % en el grupo con sarilumab 200 mg + metrotexato y 2.3 % en el grupo con placebo + metrotexato. (16)
Entre los pacientes tratados con sarilumab, se observó una reducción dependiente de la dosis en el recuento medio de neutrófilos. Las infecciones graves no se asociaron a neutropenia de grado 3 o 4 en este estudio. Se observaron aumentos en la media del colesterol LDL y en las aminotransferasas. Estos hallazgos de seguridad concordaron con los que se habían observado en estudios de investigación anteriores con sarilumab. (16)
Sirukumab es otro anticuerpo monoclonal anti-IL-6 en investigación que fue evaluado en un estudio de fase 2 de dos partes, controlado contra placebo, en pacientes con AR activa a pesar del tratamiento con metotrexato. (17)
En la parte A del estudio (prueba de concepto) 36 pacientes fueron aleatorizados a placebo o sirukumab 100 mg cada 2 semanas hasta la semana 10 con cruzamiento de terapias durante las semanas 12 y 22. (17)
En la parte B del estudio (hallazgo de dosis) 151 pacientes fueron aleatorizados a recibir: i) sirukumab 100 mg cada 2 semanas; ii) sirukumab 100 mg cada 4 semanas; iii) sirukumab 50 mg cada 4 semanas; iv) sirukumab 25 mg cada 4 semanas o v) placebo hasta la semana 10, con cruzamiento de terapia a sirukumab 100 mg cada 2 semanas entre las semanas 12 y 24. (17)
Se determinó la proporción de pacientes que alcanzaron la respuesta ACR50 y el cambio desde el basal en el score de actividad de la enfermedad con recuento de 28 articulaciones DAS 28 (Disease Activity Score) utilizando proteína C-reactiva (PCR).(17)
Los resultados mostraron que el punto final primario (ACR50 en la semana 12 en la parte B del estudio) fue logrado solamente con sirukumab 100 mg cada 2 semanas vs. placebo (26.7% vs. 3.3%, respectivamente; p es igual 0.026). (17)
Se observaron mejorías más acentuadas en la media del DAS28-PCR en la semana 12 con sirukumab 100 mg cada 2 semanas vs. placebo en la parte A (2.1 vs. 0.6; p menor que 0.001) y en la parte B (2.2 vs. 1.1; p menor que 0.001). (17)
La incidencia de eventos adversos fue similar entre los pacientes tratados con sirukumab y los tratados con placebo hasta la semana 12 en la parte A (70.6% vs. 63.2%, respectivamente) y en la parte B (67.8% vs. 66.7%, respectivamente). El desarrollo de infecciones fue el evento adverso más frecuente. (17)
Clazakizumab es otro anticuerpo monoclonal anti-IL-6 en investigación que fue evaluado en un estudio clínico de fase 2b (rango de dosis) en pacientes adultos con AR de moderada a severa que habían presentado respuesta inadecuada a los inhibidores del TNF. (18)
En este estudio, las dosis de clazakizumab tuvieron un rango de 25 mg a 200 mg administradas en monoterapia o en combinación con metotrexato vs. metotrexato solo. (18)
Se incluyó una rama de adalimumab más metotrexato como grupo comparador activo de referencia. Todas las ramas de tratamiento con clazakizumab solo, o en combinación con metotrexato, demostraron eficacia en el control de los signos y síntomas de la AR y alcanzaron el punto final primario predefinido de la tasa de respuesta ACR20 superior vs. la monoterapia con metotrexato después de 12 semanas de tratamiento. (18)
Todos los grupos de tratamiento con clazakizumab también se asociaron con mejores tasas de respuesta ACR 20/50/70 y scores HAQ-DI vs. metotrexato en la semana 24. (18)
Las tasas de baja actividad de la enfermedad y de remisión con clazakizumab más metotrexato, medidas por los criterios DAS28-PCR, SDAI (Simplified Disease Activity Index) y CDAI (Clinical Disease Activity Index), fueron numéricamente mayores para clazakizumab en las semanas 12 y 24 vs. el comparador activo. (18)
Olokizumab es otro anticuerpo monoclonal anti-IL-6 en investigación. Un estudio de fase 2b valoró su eficacia y seguridad en pacientes con AR con actividad de moderada a severa que previamente habían fracasado con inhibidores del TNF. (19)
Los pacientes participantes fueron aleatorizados a recibir placebo u olokizumab (60, 120 o 240 mg) cada 4 semanas o cada 2 semanas, o bien tocilizumab 8 mg/ kg cada 4 semanas. (19)
El punto final primario fue el cambio en el DAS28-PCR desde el basal a la semana 12. Mientras que los puntos finales secundarios fueron las tasas de respuesta ACR 20/50/70 en la semana 12. (19)
Los resultados de este estudio mostraron que en los 221 pacientes aleatorizados el tratamiento con olokizumab produjo reducciones significativamente mayores en el DAS28-PCR desde el basal hasta la semana 12, en comparación con placebo (p menor que 0.001) en todas las dosis de olokizumab valoradas (60 mg, p igual 0.0001; 120 y 240 mg, p menor que 0.0001). (19)
Adicionalmente, las respuestas ACR20 y ACR50 fueron numéricamente superiores para olokizumab vs. placebo
El tratamiento con olokizumab en varias dosis demostró una eficacia similar a la de la administración de tocilizumab en varios puntos finales. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados. (19)
Conclusiones
• La IL-6 es un citoquina multifuncional con características específicas de señalización que le permiten interactuar con varios tipos celulares y tejidos.
• La IL-6 señaliza a través de 2 tipos de receptores: uno ligado a membrana y el otro soluble.
• Los niveles de IL-6 están elevados en la AR y contribuyen a la patogénesis de esta enfermedad.
• Sobre la base del rol de la IL-6 en la AR ha sido aprobado un tratamiento que hace blanco específico en el receptor para IL-6 (IL-6R); además, están en desarrollo varios tratamientos.
El inhibidor de la IL-6 aprobado ha demostrado una eficacia clínica sostenida mejorando significativamente los resultados clínicos, funcionales y radiográficos.
• El inhibidor de la IL-6 aprobado es bien tolerado, y las tasas de infecciones serias fueron similares a las reportadas con otros agentes biológicos y con terapias inmunosupresoras.
Referencias
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