CONGRESO EULAR – Redefiniendo el espectro de la espondiloartritis basándose en la inmunopatología
En el Congreso organizado por la Liga Europea Contra el Reumatismo y realizado en la ciudad de París, Francia, se desarrolló, entre otras importantes conferencias, Aprendiendo el manejo actual y futuro de la espondiloartritis que pasamos a revisar a continuación.
En la espondiloartritis (EA) se pueden analizar tres tópicos. En primer lugar, si la EA es una sola enfermedad con diferentes fenotipos, o si se trata de enfermedades distintas pero relacionadas.
En segundo lugar aquí se discute el rol del factor de necrosis tumoral (TNF) en la inmunopatología de la EA.
Finalmente se trata sobre cuál es el rol de las IL 23 y 17 en la inmunopatología de la enfermedad.
La EA es una enfermedad que se puede presentar de maneras muy diferentes.
Desde el punto de vista genético diversos estudios han demostrado que la espondilitis anquilosante y la artritis psoriásica comparten algunos genes (IL-23R, IL-1A, IL-12B y HLA-B).
A pesar de que hay otros genes que aparecen en una enfermedad y no en la otra, el hecho de compartir algunos genes sugiere que se trata de la misma enfermedad.
En modelos animales se pudo observar que las ratas que, tras modificaciones transgénicas, expresaban el gen HLA-B27 iban a desarrollar enfermedad inflamatoria intestinal (EII), artritis periférica, lesiones espinales y lesiones cutáneas (3). Pero si se consigue modular la expresión del gen HLA-B27 las ratas tendrán menores niveles de b2-microglobulina, y modificarán la expresión de la enfermedad con menor incidencia de EII, pero sin cambios con respecto al resto de las manifestaciones.
Del mismo modo, actuar sobre la flora intestinal también modificará la presentación de la EII, y no las del resto de las manifestaciones.
Esto significa que se trata de la misma enfermedad, pero que según los factores determinados su fenotipo puede ser distinto.
Los estudios realizados en humanos en sujetos con artritis psoriásica y espondilitis anquilosante (4) mostraron resultados equivalentes con niveles similares de células mastoideas sinoviales.
Por lo tanto, aunque clínicamente se presenten como entidades diferentes, desde el punto de vista fisiopatológico se pueden definir como distintas manifestaciones de la misma enfermedad.
De esa manera, la EA puede ser predominantemente axial o preeminentemente periférica, es decir, que puede adoptar diferentes fenotipos, pero ambos con la misma fisiopatología.
En conclusión, la EA está conformada por diferentes fenotipos que pueden ser abordados en forma separada en la práctica clínica o en la investigación.
Estos fenotipos pueden superponerse, e incluso modificarse a lo largo del tiempo, pero la fisiopatología de todos será similar. Por lo tanto, el abordaje terapéutico puede ser común.
Las enfermedades inflamatorias inmuno-mediadas utilizan diversas vías vinculadas con diferentes citokinas (5). En la mayor parte de las mismas está involucrado el factor de necrosis tumoral-? (TNFalfa) como primer eslabón de la cadena inflamatoria. Posteriormente participan distintas citokinas: en algunas, la vía inflamatoria está dirigida a través de la IL-6 (artritis reumatoide [AR], arteritis de células gigantes [ACG]) o de la IL-1 (artritis juvenil idiopática [AJI]); mientras que en otras el proceso inflamatorio se produce mediante la vía de las IL-17/23 (psoriasis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante) u otras aún no determinadas (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
En un estudio publicado hace algunos años se comparó la composición de la infiltración articular por diferentes subpoblaciones de macrófagos en la EA en relación con la AR (6).
En el estudio se observó que el grado de infiltración celular en el tejido sinovial de ambas enfermedades fue similar, al igual que los niveles de IL-6 en el líquido sinovial. Pero la concentración del TNFalfa fue significativamente inferior en el fluido sinovial de los pacientes con EA, en comparación con los sujetos con AR.
En conclusión, el tipo de inflamación local es claramente diferente entre ambas entidades: en la EA hay una disminución selectiva de los mediadores proinflamatorios de tipo M1, como son el TNF? y la IL-1beta.
La respuesta del TNF? depende directamente de la unión a sus receptores (7). Esta citokina cuenta con dos receptores estructuralmente diferentes denominados receptor tipo I (TNF-RI) y receptor tipo II (TNF-RII).
Los dos receptores para el TNF están presentes en todos los tipos de células, excepto en eritrocitos. Generalmente, la distribución del TNF-RI es mucho más amplia que la del TNF-RII. Además, se han identificado formas solubles de ambos receptores (sTNF-R) en fluidos biológicos que parecen afectar de alguna manera la actividad biológica y la biodisponibilidad del TNF-alfa nivel sistémico.
Las funciones y la cinética de los dos receptores para el TNF-? parecen diferir significativamente. Hasta el momento se ha podido establecer que el TNF-RII responde principalmente a la forma transmembrana del TNF (tmTNF), lo que le confiere un rol principal en la respuesta inflamatoria local; sin embargo, la función del TNF-RII es considerada como auxiliar en cuanto al control de la respuesta celular; mientras que el TNF-RI presenta una función dominante en la respuesta celular del TNF.
De esta manera se encontró que sólo un estímulo adecuado de ambos receptores es capaz de causar una actividad citotóxica adecuada.
En resumen, la función principal del TNF-RI es la de interactuar con la forma soluble del TNF-alfa y regular los procesos proinflamatorios y apoptóticos de esta citokina. En cambio, el TNF-RII tiene su interacción principal con la forma de membrana del TNF-alfa cumpliendo un rol clave en la respuesta tisular local, tal como en el caso de la AR.
Además, este receptor también tiene participación en la unión del sTNF-alfa aunque de forma menos significativa, y es el encargado de generar un intercambio de ligando para potenciar la acción del TNF-RI.
En un modelo de estudio basado en un modelo animal desarrollado por van Duivenvoorde, aún no publicado, se observó que los aumentos en los niveles de tmTNFalfa inducidos fueron capaces de generar mutantes con mayor predisposición a padecer EA.
En conclusión, el TNF es un mediador patogénico para EA. El sTNFalfa induce el daño destructivo. El sTNF y el tmTNF se expresan de manera diferencial y, además, tienen distintas funciones.
El tmTNF induce la génesis de EA en forma experimental, incluyendo la neoformación ósea y la anquilosis.
Además del TNF, en la inmunopatogénesis de la EA son de gran importancia la IL-23 y la IL-17.
Desde el punto de vista genético, en los pacientes con EA, al igual que en los sujetos con otras enfermedades inflamatorias, se puede describir la presencia del gen IL-23R que codifica el receptor de citokinas específico para esa IL. Pero sólo en pacientes con EA existe evidencia de que se encuentra también el gen HLA-B27, que codifica una proteína presentadora de antígenos (8).
Los resultados de estudios basados en un modelo de rata transgénica HLA-B27 mostraron de manera bastante convincente que las células CD8 (+) T no fueron necesarias para definir el fenotipo inflamatorio.
Al descubrirse que la cadena pesada de HLA-B27 tiene una tendencia a plegarse inadecuadamente (misfolding) durante el ensamblaje de los complejos de clase I en el retículo endoplasmático (RE) y para formar dímeros unidos por puentes de disulfuro aberrantes tras su transporte a la superficie celular se arribó a nuevos conceptos sobre el rol del HLA-B27 en la patogénesis de la enfermedad.
En las ratas transgénicas el HLA-B27 inadecuadamente plegado conduce a la activación de la respuesta de proteína no–plegada, lo que incrementa drásticamente la producción de interleukina-23 (IL-23) en respuesta a los agonistas de los receptores de reconocimiento de patrones. (9)
Estos hallazgos permitieron considerar que la IL-23R actúa como un gen de susceptibilidad adicional para la EA.
La propensión del HLA-B27 para plegarse inadecuadamente ha sido asociada con enfermedad en ratas transgénicas. La sobrerregulación de HLA-B27 en los macrófagos lleva a la acumulación de cadenas pesadas mal plegadas, lo cual resulta en estrés del RE y activación de la respuesta de proteínas mal plegadas (Unfolded Protein Response, UPR). Como consecuencia se induce la activación de IL-23/IL-17 (10).
Estos resultados sugieren un indudable vínculo entre la presencia de HLA-B27 inadecuadamente plegado y la disregulación del sistema inmune, lo cual tendría implicancias en el desarrollo de entesitis en el modelo estudiado (11) y, posiblemente, de EA en los seres humanos.
Otros estudios demostraron un rol similar de la IL-17 en la génesis de la EA (12).
En resumen, las evidencias acerca del rol de IL-23 e IL-17 en la génesis de la EA provienen del análisis de factores de riesgo genéticos, de su relación funcional con el gen HLA-B27 y de los estudios en modelos animales que mostraron que la sobreexpresión de ambas IL se asoció con enfermedad tipo-EA.
En conclusión, el análisis de la inmunopatología de la EA apoya el concepto de una vía patogénica común para diferentes manifestaciones de la enfermedad. El TNF, y especialmente la forma transmembrana, es una de las vías patogénicas clave. En los últimos años se ha presentado una creciente evidencia de que el eje IL-23/IL-17 tiene un rol preponderante en la patogenia de la EA, lo cual abre un amplio camino en términos de posibilidades terapéuticas.
Referencias
1 De Langhe E; Lories R; Maenaut K; De Vlam K. The kaleidoscopic presentation of the spondyloarthritis concept in a female patient. Joint Bone Spine 2011 Dec; 78(6):638-40.
2 Baeten D; Breban M; Lories R; Schett G; Sieper J. Are spondylarthritides related but distinct conditions or a single disease with a heterogeneous phenotype? Arthritis Rheum 2013 Jan; 65(1):12-20.
3 Hammer RE; Maika SD; Richardson JA; Tang JP; Taurog JD. Spontaneous inflammatory disease in transgenic rats expressing HLA-B27 and human beta 2m: an animal model of HLA-B27-associated human disorders. Cell 1990 Nov 30; 63(5):1099-112.
4 Noordenbos T; Yeremenko N; Gofita I; van de Sande M; Tak PP; Cañete JD, et al. Interleukin-17-positive mast cells contribute to synovial inflammation in spondylarthritis. Arthritis Rheum 2012 Jan; 64(1):99-109.
5 Schett G; Elewaut D; McInnes IB; Dayer JM; Neurath MF. How cytokine networks fuel inflammation: Toward a cytokinebased disease taxonomy. Nat Med 2013 Jul; 19(7):822-4.
6 Vandooren B; Noordenbos T; Ambarus C; Krausz S; Cantaert T; Yeremenko N, et al. Absence of a classically activated macrophage cytokine signature in peripheral spondylarthritis, including psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2009 Apr; 60(4):966-75.
7 Campbell IK; Roberts LJ; Wicks IP. Molecular targets in immune-mediated diseases: the case of tumour necrosis factor and rheumatoid arthritis. Immunol Cell Biol 2003 Oct; 81(5):354-66.
8 Dougados M; Baeten D. Spondyloarthritis. Lancet 2011 Jun 18; 377(9783):2127-37.
9 Colbert RA; DeLay ML; Klenk EI; Layh-Schmitt G. From HLA-B27 to spondyloarthritis: a journey through the ER. Immunol Rev 2010 Jan; 233(1):181-202.
10 DeLay ML; Turner MJ; Klenk EI; Smith JA; Sowders DP; Colbert RA. HLA-B27 misfolding and the unfolded protein response augment interleukin-23 production and are associated with Th17 activation in transgenic rats. Arthritis Rheum 2009 Sep; 60(9):2633-43.
11Sherlock JP; Joyce-Shaikh B; Turner SP; Chao CC; Sathe M; Grein J, et al. IL-23 induces spondyloarthropathy by acting on ROR-?t+ CD3+CD4-CD8- entheseal resident T cells. Nat Med 2012 Jul 1; 18(7):1069-76.
12 Appel H; Maier R; Wu P; Scheer R; Hempfing A; Kayser R, et al. Analysis of IL-17(+) cells in facet joints of patients with spondyloarthritis suggests that the innate immune pathway might be of greater relevance than the Th17-mediated adaptive immune response. Arthritis Res Ther 2011 Jun 20; 13(3):R95.
