Congreso EULAR – Trasladando la evidencia al contexto clínico: ¿Cuáles son las consideraciones para adaptar los tratamientos y optimizar los resultados en la AR?
En el Congreso Anual de la Liga Europea contra el Reumatismo realizado en la ciudad de Madrid, España, se generaron diversas discusiones sobre las diferentes opciones terapéuticas disponibles para lo pacientes con artritis reumatoide y así adaptar los tratamientos.
Para adaptar el tratamiento a cada paciente se pretende la identificación de fenotipos y genotipos que sean capaces de predecir la respuesta terapéutica, y así emplear las nuevas terapias dirigidas como parte de una medicina personalizada.
En este sentido se ha avanzado algo, pero queda mucho camino por recorrer. Por ejemplo, se sabe que la presencia de autoanticuerpos —factor reumatoide (FR) o anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA) — predice una buena respuesta a rituximab.
Pero el mejor predictor de una buena respuesta terapéutica es la precocidad de la enfermedad, ya que en los pacientes con AR muy precoz es posible lograr alrededor del 90% en la tasa de respuesta, y muchos pacientes no logran un bajo nivel de actividad de la enfermedad por toxicidad, que es aún más difícil de prever que la respuesta.
Tal como recomienda la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) la elección del tratamiento se debe basar en una decisión compartida entre el médico y el paciente, que es la mejor manera de maximizar la adherencia.
Entre los muchos factores que intervienen para elegir una terapia determinada el principal es la evidencia disponible, que en primer lugar incluye la de los ensayos clínicos aleatorizados controlados, de las revisiones sistemáticas/ metaanálisis, y de los estudios observacionales/datos de registros en pacientes del “mundo real”.
Algunas veces, los resultados de estos estudios en pacientes de la práctica clínica real difieren de los provenientes de ensayos clínicos, tal como, por ejemplo: en el caso de los corticoides, que duplican la tasa de infecciones en la vida real, algo no observado en los ensayos clínicos. La diferencia seguramente se relaciona con la presencia de comorbilidades en los pacientes de la práctica clínica.
Las recomendaciones actuales establecen iniciar tratamiento con DMARDs tan pronto se diagnostique la AR se debería prescribir MTX —con o sin corticoides a corto plazo— excepto que esté contraindicado.
En este último caso se puede recurrir a sulfasalazina, leflunomida o sales de oro.
Sin embargo, entre el 20% y el 40% de los pacientes con AR no logra una respuesta adecuada con MTX, ya sea por eficacia insuficiente o por efectos adversos.
Si no se logra el objetivo terapéutico con el primer DMARD, en ausencia de factores de mal pronóstico (por ejemplo: RF; aunque el peor factor pronóstico es la falta de respuesta a MTX) se debe cambiar a otro DMARD, con o sin corticoides, a corto plazo.
Aunque hay datos de muy buenas respuestas iniciales con triple terapia, incluyendo corticoides, no está claro si esas respuestas fueron sostenidas en el tiempo.
En presencia de factores de mal pronóstico, o cuando la respuesta a un segundo DMARD sea insuficiente, se debe recurrir a la terapia biológica. Tradicionalmente, los ensayos clínicos de eficacia de agentes biológicos en la AR han comparado la droga experimental contra placebo o MTX/DMARD en pacientes sin tratamiento previo con MTX o en sujetos con respuesta insuficiente a MTX/ anti-TNF.
Las tasas de respuesta ACR20/50/70 típicamente han sido del orden del 60%, 40% y 20%, respectivamente, pero no es posible diferenciar a los biológicos sobre la base de comparaciones de datos provenientes de distintos ensayos clínicos.
La evidencia de más alto nivel es la de los resultados de los ensayos clínicos comparativos directos que tengan como objetivo la determinación de variables clínicamente importantes.
Afortunadamente están comenzando a aparecer los primeros resultados de estudios clínicos comparativos directos entre distintas terapias biológicas.
El estudio ADACTA comparó la monoterapia con tocilizumab contra adalimumab en pacientes que no toleraban MTX, o en los cuales fue considerado inapropiado continuar con MTX.
El estudio AMPLE comparó las combinaciones de abatacept + MTX contra adalimumab + MTX en pacientes con AR y respuesta insuficiente a MTX. Al año, las tasas de respuesta fueron comparables con ambos tratamientos (1).
El estudio se extendió a lo largo de 2 años e incluyó la determinación de daño estructural.
En el estudio ADACTA la monoterapia con tocilizumab mostró una clara superioridad con respecto a la monoterapia en pacientes que no pudieron continuar recibiendo MTX.
Las tasas de respuesta ACR20/50/70 fueron 65.0% y 49.4% (p es igual a 0.0038), 47.2% y 27.8% (p es igual a 0.0002), y 32.5% y 17.9% (p es igual a 0.0023) con tocilizumab y adalimumab, respectivamente (2).
Aunque en parte la diferencia podría haberse debido al efecto directo de tocilizumab sobre la respuesta de fase aguda la diferencia se extendió al recuento articular. Si bien la monoterapia con biológicos no es considerada de primera elección, esta es una situación frecuente que se debe enfrentar en la práctica clínica en pacientes que no puedan recibir MTX.
Hay otros dos ensayos en curso —que comparan certolizumab + MTX versus adalimumab + MTX y etanercept versus tocilizumab (con o sin DMARDs) — que también contribuirán con evidencia clínica de primer nivel sobre la cual basar las decisiones terapéuticas.
La siguiente consideración es la preferencia del paciente.
En este sentido, los datos indican que no es muy buena la adherencia a los DMARDs en general y a MTX en particular, ya que en ambos casos la proporción de pacientes en tratamiento con anti-TNF + DMARD que no reciben la dosis prescrita de DMARD o MTX supera el 50%.
En realidad, buena parte del efecto placebo que se observa en la rama de MTX de los ensayos clínicos en pacientes con respuesta insuficiente a MTX es atribuible a que recién comenzaron a recibirlo al entrar al ensayo clínico, ya que antes no lo tomaban.
Con respecto al MTX la principal preocupación de los pacientes se debe a los efectos adversos.
La escasa adherencia al tratamiento medicamentoso puede ser un factor contribuyente a una respuesta clínica inadecuada y, en última instancia, a un aumento del gasto en salud.
Se ha demostrado que los pacientes que adhieren al tratamiento tienen mayores mejorías según el DAS28, y menores puntuaciones HAQ que los pacientes no-adherentes.
Una de las opciones en pacientes que no toleran MTX oral es la de pasar a MTX subcutáneo.
La evidencia a favor de esta estrategia proviene de ensayos abiertos y estudios retrospectivos, y está sujeta a numerosos sesgos. Por ejemplo, un estudio canadiense encontró que el cambio se asoció con una reducción del DAS28 de 0.2 a 0.6 puntos.
No obstante, en el Reino Unido, la estrategia de cambiar de MTX oral a subcutáneo se suele utilizar en pacientes que no sean elegibles para terapia biológica, es decir, selectivamente en sujetos con actividad baja o moderada de la enfermedad, en los cuales no se alcanza la meta terapéutica por escaso margen.
Otra alternativa es reducir la dosis del MTX; pero los pacientes en terapia combinada con un biológico + MTX lograron mayores respuestas con dosis medianas a altas de MTX, tal como lo demuestran los resultados del ensayo CONCERTO, probablemente porque MTX inhibió la inmunogenicidad de los agentes anti-TNF de manera dependiente de la dosis.
La tercera posibilidad es utilizar otro DMARD, pero la evidencia a favor de esta opción es realmente limitada, en cuanto a la progresión radiográfica.
Finalmente, es posible usar monoterapia con un agente biológico, ya que se dispone de una robusta base de datos de ensayos clínicos que lo utilizaron en monoterapia (infliximab no está aprobado para monoterapia).
Los resultados del ensayo ADACT han demostrado de manera contundente la superioridad de tocilizumab sobre adalimumab en este contexto, con tasas de remisión (según CDAI) del 9.3% a la semana 24 con adalimumab, en comparación contra el 17.2% con tocilizumab, y tasas de bajo nivel de actividad de la enfermedad + remisión del 19.8%, según el CDAI, con adalimumab contra el 30.7% con tocilizumab (2).
En síntesis:
• El tratamiento de la AR se debe basar en una decisión compartida entre el paciente y el reumatólogo.
• Aunque MTX sigue siendo la droga de base para el tratamiento de la AR muchos pacientes no adhieren a su prescripción, lo que puede reflejarse en el resultado clínico.
La comunicación médico-paciente es esencial para optimizar el uso de la medicación y mejorar la adherencia.
• La monoterapia con un agente biológico puede ser una opción terapéutica efectiva en los pacientes con AR que no toleren MTX o cuando se considere inapropiado continuar el tratamiento con MTX.
Referencias
1 Weinblatt ME, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study. Arthritis and Rheumatism 65, 28–38 (2013).
2 Gabay C, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 381, 1541–50 (2013).
