Congreso EUROGIN – Parámetros inmunológicos en la protección del cáncer de cérvix
En el Congreso EUROGIN desarrollado en la ciudad de Florencia, Italia, se revisaron de los avances científicos actuales en el campo del cáncer de cuello uterino y las enfermedades relacionadas con el virus del papiloma humano.
A continuación se discutirán algunos aspectos inmunológicos que deben tenerse en cuenta al hablar sobre vacunación contra el VPH.
El Virus del Papiloma Humano (VPH) es un virus de tamaño pequeño con ADN de doble cadena dentro de una cápside esférica compuesta por dos proteínas estructurales, la L1 y L21, (2).
Es interesante considerar los retos a los que se ve expuesta la partícula viral durante su captura e internalización dentro de la célula epitelial basal. La micro abrasión de la pared vaginal o del cérvix expone la membrana basal del epitelio facilitando que la partícula viral se una, probablemente, al proteoglicano de heparán sulfato.
En la infección natural, cuando el virus alcanza la membrana basal, se replica y se mantiene en las células sin causar cambios, hasta que el epitelio comienza a diferenciarse y se empiezan a expresar los genes virales. Se replican las partículas virales, dando lugar al ensamblaje de nuevas partículas. En el proceso de recambio celular, las células viejas se van desprendiendo cargadas de virus. Todo este proceso tiene lugar en unas 6 semanas (3,4).
Según diversos autores, lo más probable es que la eliminación de la infección dependa de la respuesta inmunológica celular. Los anticuerpos producidos neutralizan las partículas virales libres, pero no ejercen ninguna actividad sobre la infección del epitelio.
Si hasta este momento la infección no se ha detectado y no se ejerce ninguna acción, se tiene el riesgo de que pueda progresar a un cáncer de cérvix. Esto ocurre por el descontrol en la expresión de los genes virales E6 y E7, debido a la combinación del ADN viral con el ADN genómico que da origen a nuevos cambios genéticos (5).
El VPH es un virus con múltiples mecanismos de evasión inmunológica que permiten la persistencia de la infección6:
• El ciclo viral se lleva a cabo dentro del epitelio cervical.
• No presenta viremia.
• No lleva a la muerte celular.
• Hay ausencia de inflamación.
• Provoca una inmunosupresión local que es causada por proteínas virales.
La infección persistente es un pre-requisito, pero no es suficiente para que aparezca la progresión hacia el cáncer de cérvix (7).
La mayoría de las vacunas contra casi todos los agentes patógenos no previenen la infección en sí, sino que previenen las consecuencias de la misma. Por ejemplo, la vacuna contra el virus de la Hepatitis B hace que para que sea eficaz se deba reforzar con nuevas exposiciones al patógeno. En el caso del VPH, no se ha comprobado que exista memoria inmunológica inducida por la vacuna (8,9).
Un aspecto importante a tener en cuenta es que en vista de que la inmunización frente al VPH es intramuscular, se generan elevados niveles de anticuerpos sanguíneos. Debido a que la infección por el VPH no ocurre en la sangre, es necesario que los anticuerpos formados tras la vacunación lleguen al epitelio cervical, a una concentración específica con la que sea posible inhibir la infección antes de que ocurra. De ahí la importancia de disponer de vacunas que generen una respuesta de anticuerpos por encima de lo normal para así proporcionar adecuada protección en el lugar de la infección (10,11).
Los requisitos que debe reunir una vacuna para prevenir la infección por el VPH y el cáncer de cérvix, son:
• Las partículas virus-like (PVL) deben imitar estrechamente la estructura del virus (12): la inducción de la formación de anticuerpos neutralizantes es la base de la protección inducida por vacunas (2,13).
• Debe proporcionar la mayor protección contra el cáncer de cérvix causado por los diferentes tipos de VPH, incluyendo el VPH 16 y el VPH 18(13).
• Debe desencadenar una respuesta inmunológica que mejore la inmunidad natural (13), en vista de que la inmunidad serológica natural no garantiza protección (14).
• Debido a que se desconoce que la infección natural promueva la memoria inmunológica de los linfocitos B, los niveles de anticuerpos deben durar el mayor tiempo posible (15). De esta manera la respuesta inmunológica protectora se mantendrá durante toda la vida sexual activa.
La vacuna está compuesta por un antígeno responsable de la especificidad de la respuesta inmune (proteínas L1 del VPH 16 y VPH 18) y un adyuvante encargado de potenciar la respuesta inmune al antígeno que contiene monofosforil lípido A (MPL) adsorbido en hidróxido de aluminio hidratado(16).
Al probar esta vacuna en pacientes, se observó que se obtenían niveles elevados de anticuerpos neutralizantes anti-VPH 16 y anti-VPH 18, y que éstos se mantenían elevados durante unos 9 años. El nivel de anticuerpos alcanzado llegaba a ser mayor o igual que 7,7 veces (anti-VPH 16) y mayor o igual que 4,0 veces (anti-VPH 18) más alto que el observado durante la infección natural (17,19).
Schwarz y cols. llevaron a cabo un estudio en el que se evaluaron los niveles de anticuerpos anti-VPH 16 y anti-VPH 18 en la secreción cérvico-vaginal de mujeres con edades comprendidas entre los 15 y 55 años y vacunadas con Proteína L1 VPH Tipo 16 Proteína L1 VPH Tipo 18. Los resultados mostraron una elevada correlación con los niveles de anticuerpos séricos anti-VPH 16 y anti-VPH 18, independientemente de la edad (20).
Por otra parte, cuando se comparó mediante un ensayo de seroneutralización la inmunogenicidad de con la de Proteína L1 VPH Tipo 16 Proteína L1 VPH Tipo 18 la vacuna tetravalente, se observó que ésta era superior con Proteína L1 VPH Tipo 16 Proteína L1 VPH Tipo 18. La composición de esta vacuna así como la incorporación de un adyuvante consiguen que exista una diferencia en la respuesta inmunológica (18).
Otro estudio que merece la pena destacar fue el realizado por Kemp y cols. En él, observando la respuesta de los anticuerpos frente al VPH 16/18 se decidió evaluar si la vacunación con Proteína L1 VPH Tipo 16 Proteína L1 VPH Tipo 18 era capaz de ofrecer protección cruzada contra el VPH 31/45. Se evidenció que los títulos de neutralización cruzada para HPV31/45 aumentaron significativamente en función del número de dosis (VPH 31, p menor que 0,001; VPH 45, p menor que 0,001) y se correlacionaron con los títulos neutralizantes para HPV16/18. Estos resultados plantean la posibilidad de que la vacuna HPV16/18 ofrezca protección cruzada gracias a los anticuerpos de neutralización (21).
Para finalizar, los aspectos más destacados sobre la vacuna Proteína L1 VPH Tipo 16 Proteína L1 VPH Tipo 18 indican que:
• Induce niveles sostenidos de anticuerpos séricos contra el VPH 16 y el VPH 18, que permanecen hasta siete veces más elevados que en la infección natural, hasta 9,4 años.
• Produce niveles de anticuerpos séricos anti-VPH 16 y anti-VPH 18 que se correlacionan con los observados en la secreción cérvico-vaginal.
• Proporciona una inmunogenicidad comparable en mujeres entre 10-14 años, 15-25 años y mayor que 25 años (VPH 16 y VPH 18).
• Induce niveles de anticuerpos neutralizantes cruzados contra el VPH 31 y el VPH 45, detectables durante una media de 6,8 años.
• En comparación con la vacuna tetravalente, Proteína L1 VPH Tipo 16 Proteína L1 VPH Tipo 18 induce:
– Niveles de anticuerpos neutralizantes más elevados medibles durante 48 meses.
– Mayor amplitud en la neutralización cruzada contra los tipos no incluidos en la vacuna.
BIBLIOGRAFÍA
1. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev. 2003 Jan; 16 (1):1-17.
2. Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms. Vaccine. 2006 Aug 31; 24 Suppl 3: S3/106-13.
3. Stern PL & Einstein MH. The immunobiology of human papillomavirus associated oncogenesis. En HPV and cervical cancer: achievements in prevention and future prospects. 2012; New York Springer. pp. 45-62.
4. Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004 Jan; 4 (1): 46-54.
5. Stern PL & Einstein MH. From HPV infection to oncogenesis; a brief review of the complex immunobiological events. Current Cancer Therapy Reviews. 2010; 6, 110-116.
6. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine. 2006 Mar 30; 24 Suppl 1: S16-22.
7. Trottier H, Franco EL. Human papillomavirus and cervical cancer: burden of illness and basis for prevention. Am J Manag Care. 2006 Dec; 12 (17 Suppl): S462-72.
8. Olsson SE, Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Malm C, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine. 2007 Jun 21; 25 (26): 4931-9.
9. Einstein MH. Acquired immune response to oncogenic human papillomavirus associated with prophylactic cervical cancer vaccines. Cancer Immunol Immunother. 2008 Apr; 57(4): 443-51.
10. Schwarz TF, Spaczynski M, Schneider A, Wysocki J, Galaj A, Perona P, et al.
Immunogenicity and tolerability of an HPV-16/18 AS04-adjuvanted prophylactic cervical cancer vaccine in women aged 15-55 years. Vaccine. 2009 Jan 22; 27 (4): 581-7.
11. Nardelli-Haefliger D, Wirthner D, Schiller JT, Lowy DR, Hildesheim A, Ponci F, et al. Specific antibody levels at the cervix during the menstrual cycle of women vaccinated with human papillomavirus 16 virus-like particles. J Natl Cancer Inst. 2003 Aug 6; 95 (15): 1128-37.
12. Deschuyteneer M, Elouahabi A, Plainchamp D, Plisnier M, Soete D, Corazza Y, et al. Molecular and structural characterization of the L1 virus-like particles that are used as vaccine antigens in Cervarix™, the AS04- adjuvanted HPV-16 and -18 cervical cancer vaccine. Hum Vaccin. 2010 May; 6 (5): 407-19.
13. Stanley M, Pinto LA, Trimble C. Human papillomavirus vaccines–immune responses. Vaccine. 2012 Nov 20; 30 Suppl 5:F83-7.
14. Schwarz TF. AS04-adjuvanted human papillomavirus-16/18 vaccination: recent advances in cervical cancer prevention. Expert Rev Vaccines. 2008 Dec; 7 (10):1465-73.
15. Amanna IJ, Slifka MK. Mechanisms that determine plasma cell lifespan and the duration of humoral immunity. Immunol Rev. 2010 Jul; 236: 125-38.
16. Giannini SL, Hanon E, Moris P, Van Mechelen M, Morel S, Dessy F, et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine. 2006 Aug 14; 24 (33-34): 5937-49.
17. EMA Cervarix®. Ficha técnica europea, 2013.
18. Registro de Estudios Clínicos. Glaxo Smith Kline, 2013.
19. Einstein MH, Baron M, Levin MJ, Chatterjee A, Edwards RP, Zepp F, et al. Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix and Gardasil human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18-45 years. Hum Vaccin. 2009 Oct; 5 (10): 705-19.
20. Schwarz TF, Spaczynski M, Schneider A, Wysocki J, Galaj A, Perona P, et al. Immunogenicity and tolerability of an HPV-16/18 AS04-adjuvanted prophylactic cervical cancer vaccine in women aged 15-55 years. Vaccine. 2009 Jan 22; 27 (4): 581-7.
21. Kemp TJ, Hildesheim A, Safaeian M, Dauner JG, Pan Y, Porras C, et al. HPV16/18 L1 VLP vaccine induces cross-neutralizing antibodies that may mediate cross-protection. Vaccine. 2011 Mar 3; 29 (11): 2011-4.
