Congreso FIGO 2012 – Adición de folato a los anticonceptivos orales: Una nueva estrategia para una necesidad médica insatisfecha
En octubre se celebró en Roma el FIGO World Congress of Gynecology & Obstetrics (FIGO 2012), organizado por la International Federation of Gynecology and Obstetrics. Durante el evento se revisó el papel del ácido fólico en los anticonceptivos orales como complemento para prevenir defectos del tubo neural en embarazos no planificados.
El folato es una vitamina B esencial que desempeña un rol vital en la síntesis del ADN como donador de grupos metilo y, por lo tanto, es imprescindible en todas las células que se dividen activamente.
El déficit de folato se puede asociar con anemia megaloblástica, prevalente en algunas regiones del mundo, pero no mucho en Europa; pero más importante es el hecho bien establecido de que un mayor nivel de ingesta de folato durante el período periconcepción se asocia con reducción del riesgo de defectos del tubo neural en el neonato.
Entre los muchos estudios que han demostrado una reducción del riesgo de defectos del tubo neural con la suplementación con folato, uno de los que marcaron un hito es un ensayo húngaro que asignó aleatoriamente a las mujeres para recibir 800 mcg diarios de folato o placebo. En este último grupo se observó la tasa esperada de defectos del tubo neural (6 casos) vs. ningún caso en el grupo de suplementación con folato (reducción del riesgo del 100%). (1)
Otro estudio muy importante —porque incluyó más de un millón de mujeres— fue un ensayo chino en el cual la suplementación con 400 mcg diarios de folato se asoció con una reducción del riesgo del 40%, y hasta el 85% en el subgrupo de alto riesgo.(2)
Un tercer estudio destacable incluyó mujeres de alto riesgo (con antecedentes de niños con defectos del tubo neural, en las cuales el riesgo de recurrencia era del 4% al 6%), en las cuales la suplementación con 4 mg de folato redujo 72% el riesgo. (3)
En síntesis, la reducción del riesgo de defectos del tubo neural con folato está demostrada de manera contundente. Más aún, no es frecuente tener la oportunidad de prevenir malformaciones congénitas.
Los defectos del tubo neural son una de las anomalías congénitas más comunes sólo superadas en frecuencia por las cardiopatías congénitas. Los tipos más comunes de defecto del tubo neural son: la anencefalia y la espina bífida.
La placa neural se pliega dorsalmente y finalmente se cierra formando el tubo neural; si el defecto del cierre es rostral el resultado es anencefalia, y si es caudal, es espina bífida.
Normalmente el cierre del tubo neural ocurre entre los días 24 y 28 de la gestación, y si no se ha completado para ese momento ya no ocurrirá.
Esto implica que al haber cerca de 14 días entre la concepción y el primer período menstrual ausente (usualmente la primera evidencia de embarazo), sólo quedan entre 10 y 14 días hasta el cierre del tubo neural. De modo que si una mujer comenzara a tomar suplementos de folato recién ante la evidencia de embarazo, ya sería demasiado tarde.
La incidencia de defectos del tubo neural oscila entre 5 y 12 casos por 10.000 nacimientos, lo que implica más de 300.000 casos por año en todo el mundo.
Se ha encontrado fuerte correlación entre los niveles de folato de los glóbulos rojos y el riesgo de defectos del tubo neural; por debajo de 400 nmol/l el riesgo puede aumentar hasta 10 veces.
Con niveles por encima de 400 ng/ml (906 nmol/l) el riesgo se ameseta (4), por lo que este es el nivel aceptado para alcanzar en las mujeres antes de la concepción.
Hay tres estrategias posibles para lograrlo: i) aumentar la ingesta de folatos naturales; ii) suplementar los alimentos con folato, lo que ya se hace en varios países; iii) la suplementación periconceptiva de folato.
El folato natural se encuentra en varios alimentos, entre ellos: repollo, coliflor y brócoli, pero las dietas típicas occidentales no proveen generalmente cantidades suficientes para alcanzar el nivel asociado con mínimo riesgo de defectos del tubo neural. Por ejemplo, una mujer necesitaría tomar 9 vasos diarios de jugo de naranjas para lograr la ingesta recomendada.
La biodisponibilidad de los folatos naturales es incompleta, y son poco estables bajo condiciones normales de cocción, por lo que la ingesta de alimentos naturalmente ricos en folato es un medio relativamente efectivo para aumentar los niveles de folato.
Fortificar los alimentos con folato no es una estrategia dirigida, ya que afecta a toda la población. En 1998, la Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos (FDA) obligó a fortificar todos los productos derivados de granos de cereal con 140 mcg de folato/100 g, con el objetivo de incrementar la ingesta de folato de la población general en 100 mcg diarios.
No obstante, hay que tener en cuenta que las mujeres en edad fértil tienen una ingesta relativamente baja de carbohidratos.
En Estados Unidos, entre 1998 y 2000 aumentaron los niveles séricos de folato; pero tanto los niveles plasmáticos como de los glóbulos rojos declinaron desde 2000 en adelante.
En 2010, 53 países tenían regulaciones que obligaban a fortificar la harina de trigo con folato, pero esta medida no se impuso en Europa debido a los posibles riesgos de la fortificación para la población general.
Los resultados de la fortificación de los alimentos con folato han sido bastante decepcionantes en Estados Unidos, con una reducción del riesgo de defectos del tubo neural de sólo el 30%. Esto indica que es una buena política, aunque no es suficiente. En cuanto a la suplementación periconceptiva de folato, en Estados Unidos se recomienda la ingesta de 400 a 800 mcg diarios, y de 400 mcg diarios en la mayor parte de los países de Europa.
Para mujeres con antecedentes de embarazo con defectos del tubo neural se recomienda el suplemento periconceptivo de 4 a 5 mg diarios.
En todos los casos se recomienda que la suplementación comience, al menos, 12 semanas antes de la concepción para lograr la máxima reducción del riesgo de defectos del tubo neural.
Esta recomendación se basa en un estudio en el cual en mujeres estudiantes de nutrición (una población seleccionada probablemente muy bien nutrida) se midieron los niveles de folato y luego se administraron suplementos de folato en las dosis recomendadas. (5)
El nivel basal promedio fue de alrededor de 700 nmol/l, que tardó 12 semanas en alcanzar el nivel promedio de 906 nmol/l asociado con la máxima reducción del riesgo de defectos del tubo neural.
Durante las últimas dos décadas la prevalencia de recién nacidos con defectos del tubo neural se ha ido reduciendo en Europa, pero no como consecuencia de una mejor ingesta de folato, sino por la detección prenatal de los defectos del tubo neural —principalmente anencefalias; cabe recordar que la ecografía detecta sólo el 40% de los casos de espina bífida—, tal como lo muestra el hecho de que la prevalencia total de defectos del tubo neural permaneció estable a lo largo de ese período.
La diferencia se debe a la terminación de los embarazos con defectos del tubo neural detectados por ecografía, por lo general durante el segundo trimestre, una opción terrible. Estos datos indican que la recomendación de suplementación perinatal no ha tenido mucho éxito.
Combinar los anticonceptivos orales con folato constituye una estrategia dirigida a la población blanco, las mujeres en edad reproductiva.
Además, brinda la oportunidad al médico de aconsejar a mujeres jóvenes sobre los beneficios del ácido fólico antes de que consideren el embarazo, y que comiencen a recibirlo antes, un aspecto sumamente importante si se tiene en cuenta que se ha encontrado que: i) el 56% de las mujeres que planean su primer embarazo interrumpió los anticonceptivos sin consultar a su médico; ii) el 38% de los embarazos no son planeados; iii) y que el 46% de las mujeres que interrumpen los anticonceptivos orales combinados (AOC) con la intención de quedar embarazadas concibe dentro de los primeros 3 ciclos (12 semanas).
Por otra parte, el cumplimiento de las mujeres con las recomendaciones prenatales de vitamina es bajo; en Europa, sólo el 56% de las mujeres que intentan quedar embarazadas toma diariamente el suplemento de folato. Es probable que el cumplimiento con los anticonceptivos orales sea mayor.
Por estas razones, la industria farmacéutica ha desarrollado dos AOC suplementados con folato:
• 20 mcg de etinilestradiol/3 mg de drospirenona/451 mcg de levomefolato cálcico en un régimen de 24/4 días.
• 30 mcg de etinilestradiol/3 mg de drospirenona/451 mcg de levomefolato cálcico en un régimen de 21/7 días.
Levomefolato cálcico es la forma estable (estabilizada por el calcio) de un folato que existe naturalmente en los alimentos y la forma predominante de folato presente en la circulación (el ácido fólico es un producto sintético).
Luego de la ingesta, el levomefolato cálcico se disocia inmediatamente en L-5-metil-tetrahidrofolato y calcio, y no necesita ser metabolizado para ser biológicamente activo, ya que es directamente usado por el organismo, a diferencia de lo que ocurre con el ácido fólico.
Levomefolato cálcico aumenta los niveles circulantes de folato, posee una actividad fisiológica comparable a la del ácido fólico, pero menor potencial para enmascarar los síntomas de déficit de vitamina B12, y también posee una biodisponibilidad comparable a la del ácido fólico cuando se lo administra en dosis equimolares.
Con la administración diaria del AOC que contiene levomefolato (también conocido como metafolina), las concentraciones séricas y en glóbulos rojos del folato aumentan progresivamente y superan el nivel requerido para minimizar el riesgo de defectos del tubo neural; y después de interrumpirlo las concentraciones disminuyen progresivamente a lo largo de semanas permaneciendo por encima de los niveles basales más allá de los 3 meses post–interrupción.
Si una mujer comienza la ingesta de suplementos de folato al momento de interrumpir los anticonceptivos orales los niveles de folato aumentarán, pero llevará en promedio 12 semanas para alcanzar el nivel de mínimo riesgo de defectos del tubo neural.
En cambio, si la mujer está recibiendo el suplemento de folato con el anticonceptivo oral los niveles circulantes serán los adecuados al momento de interrumpir el anticonceptivo, y quedará cubierta esa ventana de tiempo de alta probabilidad de embarazo.
En conclusión:
• Sigue existiendo la necesidad de estrategias que aseguren que las mujeres en edad reproductiva consuman cantidades adecuadas de folato.
• El balance riesgo/beneficio de los AOC + folato es claramente positivo.
• La suplementación con folato en los AOC:
– está orientada a la población correcta: las mujeres en edad fértil;
– si se administra en el momento correcto mejora el estado de folato en el momento crítico de la formación del tubo neural (dentro de los primeros 28 días luego de la concepción) en caso de embarazo no planeado, o en mujeres que se embaracen rápidamente luego de interrumpir el anticonceptivo oral;
– se asocia con elevado cumplimiento: optimiza el estado de folato en las usuarias de anticonceptivos orales y aumenta la toma de conciencia de la necesidad de ingesta periconceptiva de folato.
