La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia realizó su XX Congreso Anual en la ciudad de Roma. En la cita, se analizó la combinación de estradiol y dienogest en el marco de la anticoncepción hormonal.
Ya se han cumplido 50 años de desarrollo clínico de los anticonceptivos orales combinados.
Después de la introducción de etinilestradiol (EE), un derivado de estradiol, se fue reduciendo la dosis desde más de 50 mcg a menos de 20 mcg diarios. Luego se incorporaron progestágenos selectivos buscando mayor seguridad y tolerabilidad; y recientemente se desarrollaron los anticonceptivos orales combinados que contienen E2, estradiol valerato (E2V) y estetrol (E4).
Los anticonceptivos orales basados en E2 proporcionaban anticoncepción efectiva; pero los regímenes monofásicos/bifásicos se asociaban con escaso control del ciclo.
Los nuevos regímenes dinámicos con progestágenos, que proveen un potente efecto sobre el endometrio, han sido la solución para mejorar el control del ciclo con anticonceptivos orales combinados basados en E2.
E2V es convertido en el intestino a E2, el cual es metabolizado más rápidamente que EE (hígado y endometrio); el grupo etinilo protege a EE del metabolismo del primer paso hepático. Por este motivo, en comparación con los estrógenos naturales, la biodisponibilidad de EE es mayor y su actividad biológica es más sostenida.
E2 es significativamente menos potente que EE en su actividad sobre varios parámetros metabólicos hepáticos.
E2V es bioequivalente a E2, tal como se ha demostrado en estudios en los cuales las concentraciones plasmáticas de E2 fueron prácticamente idénticas después de la administración de 2 mg de E2V y 1.5 mg de E2 micronizado.
Dienogest (DNG) cuenta con más de 14 millones de mujer años de experiencia en otra combinación para anticoncepción oral y terapia de remplazo hormonal.
Esta experiencia permitió identificar a DNG como el acompañante ideal para combinar con E2V, ya que es un progestágeno selectivo con un efecto pronunciado sobre el endometrio que de este modo complementa a E2V para lograr elevada eficacia anticonceptiva y buen control del ciclo.
Los amplios estudios de hallazgo de dosis y régimen fueron realizados de manera iterativa y escalonada, que fueron diseñados para identificar la dosificación óptima de la combinación de E2V/DNG para inhibición de la ovulación y control del ciclo, permitieron seleccionar al régimen dinámico de dosis de estradiol/dienogest para asegurar anticoncepción confiable con buen control del ciclo.
Este régimen, que consiste en dosis descendentes de estrógeno y crecientes de progestágeno a lo largo de 26 días (con sólo dos días de placebo), asegura predominio estrogénico durante la primera parte del ciclo y dominancia progestogénica en la mitad y la última parte del ciclo, con lo cual se consigue una efectiva inhibición de la ovulación y control del ciclo en un conveniente régimen de un (1) comprimido diario.
El régimen se maneja con 3 mg de E2V durante los dos primeros días y 2 mg de E2V desde el día 3 al 24; con 1 mg los días 25 y 26. Entre los días 3 y 7 los comprimidos contienen 2 mg de DNG; y 3 mg entre los días 8 y 24. Los comprimidos de los días 27 y 28 contienen placebo.
Con este régimen, los niveles plasmáticos de E2 son muy estables (Zeun, et al. 2009), lo que contribuye al bienestar de las pacientes, particularmente durante los últimos días del ciclo, cuando suelen presentarse síntomas asociados con la interrupción de los estrógenos.
La eficacia anticonceptiva de estradiol/dienogest ha sido estudiada en dos ensayos abiertos realizados, uno en Europa —a lo largo de 20 ciclos— y el otro en Estados Unidos —a lo largo de 13 ciclos (extendido hasta 28 ciclos) — sobre un total de 1867 mujeres, y demostraron un índice de Pearl no ajustado de 0.73 el primero y 1.64 el segundo, un nivel de efectividad excelente.
La diferencia entre los resultados de ambos estudios estuvo dentro de la que se encuentra habitualmente en ensayos distintos realizados en diferentes poblaciones a ambos lados del Atlántico.
Estradiol/dienogest también proveyó buen control del ciclo.
La comparación con un anticonceptivo oral que contiene 20 mcg de EE/100 mcg de levonorgestrel (LNG) en un régimen 21/7 mostró que en mujeres con sangrado por deprivación la duración promedio de la hemorragia fue significativamente menor con estradiol/dienogest: 4.0 días con estradiol/dienogest vs. 5.0 días con el anticonceptivo comparador (p menor que 0.05).
Más aún, aproximadamente el 20% de las mujeres que recibieron estradiol/dienogest permaneció en amenorrea, en comparación con menos del 10% con la combinación EE/LNG.
Las proporciones se mantuvieron estables a lo largo de los 7 ciclos de seguimiento (Ahrendt, et al. 2009).
La frecuencia del sangrado intracíclico fue similar con ambos anticonceptivos. Prácticamente el 80% de las mujeres que recibieron estradiol/dienogest expresaron estar satisfechas o muy satisfechas, y la tasa de abandono del tratamiento fue muy baja.
La seguridad fue evaluada específicamente en dos ensayos: i) uno de efectos hemostáticos, aleatorizado, abierto, de 3 ciclos, cruzado, comparativo contra EE/LNG, cuya variable primaria fueron los cambios de fragmento 1 más 2 de protrombina y dímero-D; ii) y en otro estudio de efectos metabólicos, aleatorizado, abierto, de 7 ciclos, comparativo contra EE/LNG, que tuvo como variables primarias los cambios de colesterol HDL/LDL, y que también evaluó variables hemostáticas y el metabolismo de los carbohidratos.
Los cambios de los parámetros hemostáticos estuvieron dentro del rango normal con ambos anticonceptivos. No obstante, el aumento de dímero-D fue significativamente menor con estradiol/dienogest (37.3% vs. 88.1%, p es igual a 0.01) y numéricamente menor el aumento de fragmento 1 más 2 de protrombina (p es igual a 0.46) (Klipping, et al. 2011).
No se observaron diferencias significativas de la relación colesterol HDL/LDL; y el área bajo la curva de insulinemia fue similar con ambos anticonceptivos. Sin embargo, la variabilidad intraindividual a lo largo de los 7 ciclos de este último parámetro fue mínima (5.5) con estradiol/dienogest; mientras que con la combinación de EE/LNG fue mucho mayor (29.2) (Junge, et al. 2011), lo que indicó que en algunas mujeres la resistencia a la insulina pudo aumentar significativamente con la combinación EE/ LNG.
En síntesis:
• Estradiol/dienogest y la combinación EE/LNG en bajas dosis sólo indujeron cambios pequeños sobre los parámetros hemostáticos y metabólicos, tal como se demostró en los dos estudios aleatorizados y controlados.
• Se observaron cambios menores o similares sobre los parámetros hemostáticos y metabólicos con estradiol/dienogest vs. EE/LNG en bajas dosis, siempre dentro del rango normal de referencia.
Todavía no ha sido establecido el valor predictor de los marcadores hemostáticos subrogantes; por lo tanto, los parámetros hemostáticos no deben ser usados como sustitutos de los desenlaces clínicos hasta tanto no hayan sido adecuadamente validados.
Se requieren estudios epidemiológicos a gran escala antes de que sea posible contar con alguna conclusión sobre la seguridad relativa de estradiol/dienogest.
Se debe evitar la prescripción preferente de estradiol/dienogest a mujeres con riesgo más elevado de acontecimientos cardiovasculares.
Como parte del compromiso para evaluar la seguridad de estradiol/dienogest se está realizando el estudio INAS-SCORE con el objetivo de determinar los riesgos del uso a corto y largo plazo de estradiol/dienogest y otros anticonceptivos orales combinados en una población representativa de las usuarias reales, incluyendo una estimación del riesgo absoluto de acontecimientos adversos serios, tales como: episodios tromboembólicos venosos, infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular.
Se incluirán 50.000 mujeres, la mitad en Europa y el resto en Estados Unidos. El tiempo de observación será de aproximadamente 150.000 mujeres-año, y se estima que los resultados estarán disponibles a principios de 2015.
En síntesis:
• E2V se metaboliza rápidamente en el intestino a E2; DNG es bien tolerado y selectivo.
• Estradiol/dienogest logró niveles estables de E2 a lo largo de los 28 días del ciclo.
• Estradiol/dienogest proveyó eficacia anticonceptiva confiable y buen control del ciclo, tal como lo demostraron los grandes ensayos de fase III.
• Estradiol/dienogest se asoció con elevada satisfacción de las pacientes.
• Estradiol/dienogest tuvo impacto limitado sobre los parámetros hemostáticos y metabólicos.
