Congreso FIGO – Vacuna cuadrivalente para la mejor prevención de las enfermedades por el VPH
El cáncer cervical es la más importante de las enfermedades causadas por el Virus del Papiloma Humano (VPH o HPV). Casi todos los casos han sido relacionados con algún tipo oncogénico de este virus, y tres cuartas partes se adjudicaron a los tipos 16 y 18.
Estos virus también se relacionan con los cánceres de ano y de vagina (84% y 70%, respectivamente), en ambos casos con muy elevada preponderancia de los tipos 16 y 18 (más del 80%).
Los cánceres de vulva y de pene se asocian al 40% y al 47%, respectivamente, de las infecciones por el VPH, casi exclusivamente con los tipos 16 y 18. Finalmente, los cánceres orofaríngeo y de la cavidad oral también están vinculados con infección por el VPH (36% y 23%, respectivamente) casi únicamente por los tipos 16 y 18.
Por otra parte, el 90% de las verrugas genitales son causadas por los tipos 6 y 11 del VPH, al igual que casi todos los casos de la Papilomatosis Respiratoria Recurrente(PRR).
En estudios de fase III las lesiones CIN 2 (Cervical Intraepithelial Neoplasia) y CIN 3 han sido considerados puntos finales adecuados para valorar la eficacia de las vacunas. Si bien se ha criticado la adopción de estos estadios como endpoints, fue demostrado que una lesión CIN 3 no tratada tiene el 50% de posibilidades de evolucionar a cáncer invasivo en los siguientes 3 años; mientras que si se realiza la conización correspondiente la probabilidad de progresar a cáncer invasivo a 3 años será menor al 1%.
Sin embargo, la conización no está exenta de riesgos. En un metaanálisis se observó que en las mujeres con conización para el tratamiento de una neoplasia intraepitelial el riesgo de mortalidad perinatal fue mayor (Arbyn, BMJ 2008; 337: 1284).
Por lo tanto, la mejor estrategia sigue siendo la prevención.
La eficacia de la vacuna cuadrivalente para la prevención de cáncer cervical o de lesiones precancerosas ha sido muy elevada. (1–2)
En un estudio clínico aleatorizado y controlado contra placebo que contó con un seguimiento a 4 años —que incluyó más de 18 mil mujeres de 16 a 26 años de edad (Kjaer, Cancer Prev Res 2009) —la vacuna mostró una eficacia del 98.2% (93.3-99.8) para evitar el desarrollo de lesiones CIN 2, o mayores, por VPH 16-18, y del 96.8 (IC 95% 88.1-99.6) para evitar lesiones CIN 3.
La vacuna también fue sumamente eficaz para prevenir el desarrollo de adenocarcinoma in situ (AIS) relacionado con VPH 16-18, con cifras del 100% (IC 95% 30.9-100). El AIS es de gran importancia, dado que representa aproximadamente el 20% de los cánceres cervicales invasivos y, a menudo, es difícil de ser detectado en el screening cervical.
La vacuna fue igualmente eficaz en relación con los dos principales tipos oncogénicos del VPH, ya que evitó el desarrollo de lesiones CIN 2+ causadas por el VPH 16 en el 97.6% de los casos (IC 95% 91.1-99.) y en el 100% (IC 86.6-100) para las ocasionadas por el VPH 18.
Los cánceres vulvar y vaginal tienen una incidencia creciente en muchos países del mundo. Estos cánceres no pueden ser detectados por medio del screening cervical, y son causa de importante morbimortalidad, incluyendo la necesidad de realizar tratamientos quirúrgicos sumamente invasivos y mutilantes. La vacuna cuadrivalente previno el desarrollo de lesiones VIN 2/3 o VaIN 2/3 en el 100% de los casos (IC 95% 82.6-100).
El cáncer anal también tiene una incidencia creciente en muchos países, particularmente en la población de hombres que tengan sexo con hombres.
Sus características histológicas y evolutivas tienen muchas semejanzas con el cáncer de cuello uterino.
En un estudio conducido por Palefsky (NEJM 2011) vacuna cuadrivalente mostró una eficacia del 91.7% (IC 95% 44.6-99.8) para prevenir la neoplasia invasiva anal (AIS) grado 2, o más, relacionada con los tipos del VPH 6-11- 16-18.
El cáncer cervical es una de las enfermedades más relevantes en las mujeres. Sin embargo, las enfermedades relacionadas con el VPH afectan cada vez con mayor frecuencia a los hombres.
Según cifras de Estados Unidos cada año en hombres se producen cerca de 9400 cánceres orofaríngeos, 1700 cánceres anales, 1000 cánceres de pene, 500.000 verrugas genitales y 3300 casos de PRR.
En Europa, los reportes muestran una tendencia similar. Es de hacer notar que el clásico cáncer tonsilar, no asociado al VPH, en la actualidad tiene una incidencia claramente decreciente; mientras que la del cáncer tonsilar relacionado con el VPH está en franco aumento.
Las verrugas genitales son un importante problema sanitario en muchos países debido a su alto impacto sobre la calidad de vida. Son producidas por el VPH, especialmente por los tipos 6 y 11.
Estos virus tienen una elevada capacidad para causar infección (75%), por lo que son altamente contagiosos.
El período de incubación se extiende de 3 a 6 meses, y la enfermedad cursa de manera asintomática en general. El tratamiento es sumamente complejo, y no siempre eficaz; por lo que la tasa de recurrencia es muy elevada, cercana al 30%. Además, los tratamientos son muy costosos.
El riesgo de presentar un episodio de verrugas genitales a lo largo de la vida está estimado en el 10%. Si bien los tipos 6 y 11 no son oncogénicos, son causa de importante morbilidad. Su incidencia puede ser controlada eficazmente con la inmunización previa al inicio de la actividad sexual.
La vacuna cuadrivalente ha demostrado elevada eficacia para la prevención de episodios de verrugas genitales causadas por los tipos 6 y 11, con tasas que alcanzaron el 98.9% (IC 95% 96.1-99.9) en mujeres de 16 a 26 años, y del 89.4% (IC 95% 65.5-9.9) en hombres de la misma edad.
También se logró una eficacia muy elevada para prevenir la presencia de lesiones genitales externas por los tipos 6-11-16-18, con cifras del 99% (IC 95% 96.2-99.9) en mujeres y del 90.6% (IC 95% 70.1-98.2) en hombres, según datos del estudio FUTURE II (Giuliano, NEJM 2011).
El momento óptimo para la vacunación contra el VPH es el anterior al inicio de la actividad sexual, tanto en mujeres como en varones. Sin embargo, en un estudio de Joura, et al. (Joura, BMJ 2012; 344: 1401) se demostró que la vacuna cuadrivalente redujo significativamente el riesgo de desarrollar una enfermedad subsecuente después de un procedimiento quirúrgico para neoplasia cervical intraepitelial o del diagnóstico de una verruga genital o de una neoplasia intraepitelial vulvar o vaginal.
La reducción reportada fue del 42% para el desarrollo de cualquier enfermedad relacionada con el VPH, del 65% para cualquier enfermedad cervical de alto grado y del 35% para verrugas genitales o neoplasias intraepiteliales vulvares o vaginales.
Otro estudio comunicó una reducción de más del 30% en la tasa de recurrencia de lesiones anales de alto grado en hombres que tengan sexo con hombres en sujetos vacunados, en comparación con el grupo de no-vacunados (Swedidh, CID 2012).
Cuando se implementa un programa de inmunización contra el VPH es importante que se cuente con una estrecha vigilancia de la enfermedad a fin de detectar fallas en la cobertura o la necesidad de dosis de refuerzo.
En los países nórdicos se lleva a cabo una fase de extensión de los estudios de fase III FUTURE II, con un seguimiento basado en registros de hasta 10 años.
Estos registros permiten una evaluación en la “vida real” de la eficacia de la vacuna y de la durabilidad de la protección proporcionada. Recientemente se presentaron los datos de seguimiento a 7 años del registro nórdico (Kruger-Kjaer, EUROGIN 2011), donde se observó que la vacuna cuadrivalente se había asociado con una eficacia del 100% para prevenir lesiones CIN 2, o mayores, causadas por los tipos del VPH 16 y 18.
También hay datos de un seguimiento a largo plazo de un estudio de fase II, en el que se evaluó una vacuna monovalente contra el VPH 16, que en una cohorte de 233 pacientes tuvo una eficacia del 100% a 9.5 años para la prevención de lesiones CIN 2 o mayores (Rowhani-Rahbar, Vaccine 2009).
La seguridad de las vacunas contra el VPH es causa de muchas consultas. La cantidad de evidencia es muy
grande, tanto antes del lanzamiento de la vacuna ocurrido en 2006 en Estados Unidos (más de 21 mil hombres y
mujeres que participaron de los estudios clínicos de fase III) como después del mismo (más de 97 millones de dosis
administradas en los 127 países en los que se encuentra aprobada).
Todos los datos concuerdan en que el perfil de seguridad de la vacuna cuadrivalente es excelente.
En una revisión publicada por el CDC (Slade, JAMA 2009) se evaluó la seguridad luego de la administración de 23 millones de dosis de vacunas contra el VPH, y se afirmó que las tasas de eventos adversos relacionados con las mismas no fueron mayores a las esperadas para la mayoría de las vacunas.
En el estudio de cohortes Kaiser Permanente® Northern California se evaluaron aspectos vinculados con la seguridad de las vacunas contra el VPH tras la administración de las mismas a 189.600 mujeres entre 2006 y 2008, y se observó una tasa significativamente superior de cuadros sincopales en el grupo de mujeres vacunadas en el día de la vacunación y de reacciones cutáneas dentro de los 14 días de administrada la vacuna, en comparación con el grupo placebo.
Sin embargo, estos hallazgos no implicaron mayor gravedad ni asociación con procesos más graves, ni requirieron mayores intervenciones médicas.
Más recientemente, la EMEA, el CDC, la OMS y otras autoridades sanitarias de diversos países han emitido declaraciones reafirmando la seguridad de la vacuna cuadrivalente.
Los estudios clínicos brindan información obtenida en situaciones ideales, por lo que es imprescindible contar con datos provenientes de la vida real.
Tres años después de la introducción de la vacuna cuadrivalente en Australia se publicaron los primeros resultados que evaluaron la efectividad de la vacuna en la práctica clínica.
Posteriormente se publicaron otros reportes, y actualmente se cuenta con numerosas comunicaciones de diversos países (Estados Unidos, Alemania, Suecia).
En 2007 en Australia se implementó un programa de inmunización contra el VPH que alcanzó una excelente tasa de cobertura.
Los datos publicados (Read, Sex Transm Infect 2011) muestran una importante reducción en el número de casos de verrugas genitales en mujeres trabajadoras sexuales a partir del momento del inicio del programa, con una caída de alrededor del 90%. (3)
Lo más interesante es que esta caída se acompañó con una disminución de similar magnitud en los hombres que no estaban incluidos en el programa de inmunización.
Si bien todavía es prematuro, son sumamente promisorios los primeros datos del impacto de la vacuna contra el VPH sobre el desarrollo de cánceres invasivos.
En un estudio desarrollado en Australia (Botherton, Lancet 2011) se comunicó una caída del 47.5% en la incidencia de anormalidades de alto grado en estudios de Papanicolau a los 3 años de iniciado el programa de inmunización. (4)
En un estudio realizado en Estados Unidos ha sido observada una tendencia similar (Gross, J Pediatr Adolesc Gynecol 2010).
En conclusión, las patologías relacionadas con el VPH exceden al cáncer cervical e incluyen los cánceres: vulvovaginal, anal y peneano, además del cáncer de la cavidad orofaríngea.
Las vacunas contra el VPH han demostrado eficacia en mujeres y también en hombres.
Es importante desarrollar programas de inmunización que tengan tasas de cobertura elevada (al menos 70%), y que en el futuro contemplen la inclusión de los hombres.
Referencias
(2)Kjaer S, et al. Cancer Prev Res 2009
(3) Read TRH, et al. Sex Transm Infect 2011
(4) Lancet. 2011 Jun 18;377(9783):2085-92.
