CONGRESO HPV – CONSIDERACIONES SOBRE LA VALIDACIÓN CLÍNICA DE LA DETECCIÓN DEL VPH EN EL CRIBADO PRIMARIO DEL CÁNCER DE CÉRVIX
En la Conferencia Internacional en Papilomavirus, realizada en la ciudad de Lisboa, Portugal, se expuso la conferencia, Prevención de cáncer de cérvix: Nuevas estrategias para el cribado primario del cáncer de cérvix con el test del VPH.
Las evidencias que sostienen las recomendaciones de: American Cancer Society [ACS], American Society of Colposcopy and Cervical Pathology [ASCCP], American Society of Clinical Pathology [ASCP], son: i) la prevención de todos los cánceres mediante el cribado es irreal; ii) la citología sola es un punto de referencia en el desarrollo del cribado; iii) las mujeres con riesgos similares de desarrollar CIN3+ deben ser manejadas de la misma forma; iv) las pruebas de detección del Virus del Papiloma Humano (VPH) validadas clínicamente son superiores a la citología sola.
En esta presentación se analiza la validez de esta última afirmación.
En comparación con la citología, las pruebas de detección de VPH son entre un 20% y un 40% más sensibles. Además, la sensibilidad para la detección de lesiones CIN3+ es mayor o igual que 90%. Sin embargo, estas afirmaciones son válidas para las pruebas presumiblemente validadas clínicamente.
Cuando se evalúa un determinado método de detección del VPH es muy importante y crítico considerar la diferencia entre dos conceptos muy importantes: la sensibilidad analítica y la sensibilidad clínica.
Cuando se habla de sensibilidad analítica se hace referencia a los métodos que son capaces de detectar cualquier infección por VPH, independientemente de la presencia o no de lesiones. En cambio, la sensibilidad clínica hace referencia a los métodos que detectan infecciones por VPH asociadas a una enfermedad relevante. Sobre la base de esos dos conceptos, la elección de la prueba para detectar el ADN del VPH varía según su aplicación.
Para la detección de VPH de alto riesgo (AR), el test de captura de híbridos (HC2) es sustancialmente menos sensible que las pruebas de detección basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ya que esta última tiene mayor posibilidad de detectar tanto VPH-AR como infecciones clínicamente irrelevantes. Esto es debido a que el punto de corte en la prueba de captura de híbridos es de 5000 copias, mientras que pruebas basadas en la PCR llegan a alcanzar puntos de corte de apenas 10 copias.
Sin embargo esa gran sensibilidad, que por un lado es una ventaja, a su vez constituye su principal debilidad puesto que detecta un número elevado de pacientes con infecciones sin significado clínicamente relevante, o mujeres con infección latente sin alteraciones citológicas cuya evolución se desconoce y que probablemente se resuelva en gran parte de manera espontánea.
Según un artículo publicado en junio de 2014 en la revista College of American Pathologists Today, “una prueba de detección de VPH clínicamente válida no detecta solamente el virus… Detecta el virus en un punto de corte clínicamente válido que optimice la detección de cáncer y del precáncer mientras proporciona una garantía máxima a las personas que no están en riesgo y que pueden ser controladas a intervalos mayores” (1).
Los objetivos del cribado de cáncer de cérvix son: i) lograr un adecuado equilibrio entre la sensibilidad y la especificidad; ii) maximizar la garantía en pacientes de menor riesgo; iii) maximizar la identificación del mayor número de pacientes de alto riesgo; iv) minimizar los falsos negativos en las mujeres de alto riesgo y v) minimizar los tratamientos innecesarios en las de bajo riesgo (1).
De hecho, en el 2002 ya se hizo público que para la evaluación de cualquier nueva prueba de diagnóstico para VPH se debería documentar su desarrollo en relación con el estándar de referencia, ya que cierta información en las guías se basa en datos derivados de combinaciones específicas de citología cervical seguidas de la detección de ADN del VPH sobre la misma muestra (2).
Una excelente sensibilidad analítica para VPH no necesariamente aumenta la sensibilidad clínica de una prueba de detección de VPH; de hecho, una excesiva positividad produce una baja especificidad clínica. Por ejemplo, al comparar distintos métodos, el test de detección de ADN por PCR (Cervista ), mostró una tasa de positividad de 2 a 4 veces más alta en comparación a otras pruebas aprobadas por la FDA. Concretamente se observó casi un 25% de resultados positivos en mujeres con citología negativa sin mejorar la sensibilidad clínica (3).
Las guías estadounidenses basan las indicaciones clínicas de las pruebas de detección de VPH en función de los resultados de estudios con métodos de detección validados. Sin embargo, no se puede asumir que las decisiones en el manejo de las pacientes basadas en resultados de pruebas que no han sido validadas de la misma forma produzcan los resultados que esas mismas guías esperan. Es más, la aplicación de esas guías, empleando pruebas no validadas, aumenta la probabilidad de producir un daño potencial al paciente (4,5).
Las recomendaciones de la ASCCP sugieren que las pruebas de detección deberían ser capaces de detectar al menos los 13 genotipos de VPH de alto riesgo (VPH-AR) definidos por los consensos internacionales con una sensibilidad clínica para detectar al menos mayor o igual que 92% mas menos 3% de lesiones CIN3+, es decir, con un valor predictivo negativo extremadamente alto. La especificidad debería ser del 85% para el cribado y del 50% para el cribado de ASCUS, reflejando la prevalencia de detección promedio de VPH. Por último, las pruebas deben ser reproducibles y robustas (5).
Los criterios que se deben utilizar para establecer si un test candidato reúne estas condiciones se basan en los criterios y puntos de corte establecidos en el estudio ALTS (ASCUS and LSIL Triage Study), con un tamaño de muestra adecuado para demostrar poder estadístico y empleando las directivas de la FDA.
Las recomendaciones europeas para los tests candidatos para el cribado primario del cáncer de cérvix en mujeres mayor o igual que 30 años parten de la asunción de que el test HC2 y la PCR GP5+/6+ son clínicamente válidos. (6 )A partir de allí se sugiere que la sensibilidad de los tests candidatos para la detección de lesiones CIN2+ debería ser mayor o igual que 90% de la sensibilidad del test HC2, por lo que se requerirán de 60 a 100 muestras para lograr un poder del 80% al 99% para aplicar la no-inferioridad.
La especificidad de los tests candidatos para la detección de lesiones CIN2+ debería ser mayor o igual que 98% de la especificidad del test HC2, por lo que se necesitarán entre 800 y 2500 muestras para lograr un poder del 80% al 99% para aplicar la no-inferioridad (6).
La reproducibilidad intralaboratorio e interlaboratorio debería ser determinada mediante la evaluación de más de 500 muestras, de las cuales el 30% deberían ser positivas en un laboratorio de referencia utilizando un método clínicamente validado. Debería dar un porcentaje de concordancia, con el límite mínimo de confianza no inferior al 87% (valor de k mayor o igual que 0,5 en estas series de muestras, incluyendo el 30% positivo) (6).
¿Qué criterios se deberían usar, los americanos del 2007 o los europeos del 2009? Ambos criterios que definen las características de los test candidatos para el cribado primario aparecieron en los años en los que se estaban creando las evidencias de la utilidad del test del VPH en otros tipos de cribados diferentes al cribado primario. La prevalencia de la infección afecta el rendimiento de las pruebas o tests, especialmente para los inicialmente calibrados en el escenario de un cribado. Todavía no hay datos suficientes para establecer la superioridad de unos criterios frente a los otros.
Muchos países están actualmente en el proceso de elegir cuál es el test más adecuado para realizar el cribado primario para el cáncer de cérvix, y hay muchos candidatos, por eso es importante tratar de identificar cuáles son los más indicados.
En una revisión sistemática (7) se analizaron los distintos tests disponibles con la intención de conocer cuáles cumplían los requisitos definidos en el 2009 con base en la reproducibilidad, la sensibilidad y la especificidad relativa, en comparación con los ya validados, el HC2 y la PCR-GP5+/6+.
Se evaluaron más de 300 ensayos y 80 variantes; solamente 8 pruebas de detección de VPH-AR reunieron los criterios requeridos, y por tanto fueron los únicos recomendados para el cribado de cáncer de cérvix a partir de muestras clínicas de cuello uterino: HC2, PCR-EIA GP5+/6+, Abbott RT, High Risk HPV test, cobas HPV test, PapilloCheck, BD Onclarity y el HPV risk-assay (7).
El test APTIMA basado en ARNm también reunió los criterios, pero todavía se necesitan más datos de seguimiento a largo plazo. Hubo otras pruebas como Cervista, PCR-LMNX, PCEq E6/E7RT y MALDI-TOF que reunieron los criterios, aunque de forma parcial (7).
Los autores del análisis concluyeron que para la evaluación y comparación de los diferentes métodos es importante definir cuál será la población a estudiar (25 o 30 años), si se empleará como estándar lesiones CIN2+ o CIN3+, cómo se definirán los negativos (con una o dos muestras negativas), y si se deberían reemplazar los criterios VALGENT (7).
La actualización de estas guías está basada en la detección del VPH mediante tests que demuestran las evidencias científicas apoyadas por estas guías, por lo tanto no se pueden conseguir los resultados esperados si se usa una prueba de detección de VPH con otras características (8).
Conclusiones
• Más de 300 tests han sido evaluados y sólo 8 de ellos son recomedados para el cribado del cáncer de cérvix: HC2, PCR-EIA GP5+/6+, Abbott RT, High Risk HPV test, cobas HPV test, PapilloCheck, BD Onclarity y el HPV risk-assay (7).
• El test APTIMA, basado en ARNm, también reunió los criterios, pero se necesitan aún más datos de seguimiento a largo plazo.
Referencias:
1. https://usdiagnostics.roche.com/en/0614-HPV-CAPTODAY.reprint.pdf. Último accceso 6 de agosto de 2015.
2. Stoler MH. New Bethesda terminology and evidence-based management guidelines for cervical cytology findings. JAMA 2002;287(16):2140-1.
3. Kinney W, Stoler MH, Castle PE. Special commentary: patient safety and the next generation of HPV DNA tests. Am J Clin Pathol. 2010;134(2):193-9.
4. Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D, et al. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol. 2007;197(4):346-55.
5. Stoler MH, Castle PE, Solomon D, Schiffman M; American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. The expanded use of HPV testing in gynecologic practice per ASCCP-guided management requires the use of well-validated assays. Am J Clin Pathol. 2007 Mar;127(3):335-7.
6. Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE, Hesselink AT, Franco EL, Ronco G, et al. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer. 2009;124(3):516-20.
7. Arbyn M, Snijders PJ, Meijer CJ, Berkhof J, Cuschieri K, Kocjan BJ, et al. Which high-risk HPV assays fulfil criteria for use in primary cervical cancer screening? Clin Microbiol Infect. 2015;21(9):817-26.
8. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain J, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol. 2012;137(4):516-42.
