Congreso HPV – Esquemas alternativos para la vacunación contra el HPV: Evidencia científica actual y los retos para su implementación
En el Primer Encuentro Sudamericano del Virus Papiloma Humano realizado en la ciudad de Santiago de Chile uno de los importantes temas a tratar y discutir fue los esquemas alternativos y programas para la vacunación contra HPV: Una oportunidad para América Latina.
El análisis de la historia natural de cualquier infección muestra que el patógeno produce enfermedad — con su carga de morbimortalidad asociada — y genera una respuesta inmune que a través de la inmunidad de memoria lleva a la cura y a la protección contra futuras reinfecciones.
Las vacunas inducen respuesta inmune protectora en la que es clave el fenómeno de inmunidad de memoria. Ante una posterior exposición al patógeno la protección conferida por la vacuna impide que se produzca la enfermedad o, por lo menos, logra que se desarrolle una enfermedad atenuada. Usualmente, los efectos de las vacunas son evaluados por medio de la respuesta de anticuerpos.
En el caso de las vacunas constituidas por partículas tipo-virales (VLP) de HPV se asume que la protección brindada es mediada por anticuerpos neutralizantes.
La evidencia ha demostrado que la transferencia pasiva de la IgG purificada proveniente de donantes híper inmunes previamente inmunizados con VLP L1 protege completamente a los receptores vírgenes del desafío viral. La respuesta de anticuerpos ante la infección natural por HPV es típicamente lenta y débil. Se estima que del 70% al 80% de las mujeres y del 30% al 40% de los hombres tienen seroconversión natural como respuesta al contacto con el virus del HPV.
La respuesta de anticuerpos neutralizantes detectables en suero es básicamente del tipo L1. Estos anticuerpos tienen un índice de avidez muy variable. Por el contrario, ante la exposición a una vacuna VLP-L1 de HPV los estudios clínicos mostraron que el 100% de mujeres y hombres presentó seroconversión. Los títulos de anticuerpos inducidos por las vacunas son entre 10 y 1000 veces mayores que los observados luego de la infección natural.
Los estudios clínicos recientes mostraban que los anticuerpos neutralizantes persistieron, al menos, durante 9 años post- vacunación.
Al contrario de lo que sucede después de la infección natural estos anticuerpos consistentemente tienen un elevado índice de avidez. Sin embargo, todavía no se ha podido encontrar un correlato inmune mensurable que permita predecir el grado de protección proporcionado por la vacuna.
La inmunidad de memoria conferida por las vacunas contra HPV es un aspecto clave. Los estudios clínicos han mostrado que las vacunas indujeron robusta inmunidad de memoria para la protección a largo plazo.
Desde el punto de vista epidemiológico es imprescindible que las vacunas contra el HPV desarrollen protección con, por lo menos, 20-30 años de duración.
En la inmunidad humoral existen dos compartimentos para la memoria inmunológica, independientes uno del otro.(1) Por un lado, las células B de memoria responsables de la respuesta ante un segundo estímulo que residen en el bazo, aunque pueden existir nichos extra-esplénicos. Puede haber una pequeña proporción circulante de células B de memoria.
El otro compartimento está conformado por las células plasmáticas de larga vida que residen principalmente en la médula ósea y son responsables de la persistencia de anticuerpos por largo término.
Diferentes subpoblaciones heterogéneas de estas células sobreviven durante distintos períodos. Luego de cada inmunización aumenta la cantidad de anticuerpos, al igual que el número de células de memoria. Paralelamente, la afinidad de los anticuerpos se incrementa sustancialmente. Esto es relevante, ya que a mayor afinidad de los anticuerpos por los antígenos menor será la cantidad de anticuerpos necesarios.
Luego de la primera dosis de antígeno las células B secretan anticuerpos con un amplio rango de afinidad por los antígenos. Por lo tanto, en esta respuesta las células B de memoria tiene un amplio rango de afinidad por los receptores de las células B.
Después de la segunda exposición al antígeno estas células B de memoria son activadas, y en los centros germinales compiten intensamente por los antígenos.
Solamente las que tengan mayor afinidad se unirán a los antígenos, sobrevivirán y conformarán un nuevo pool de células de memoria.
Después de la tercera exposición a los antígenos se vuelve a repetir el proceso que finaliza con la secreción de las células plasmáticas de larga vida.
Por lo tanto, los anticuerpos producidos luego del plan completo de inmunización son de muy alta afinidad. En la actualidad hay dos vacunas disponibles: i) compuesta por antígenos de los tipos 16 y 18 de HPV; ii) y otra que contiene antígenos de 4 tipos de HPV (6, 11, 16 y 18).
Por lo general, los esquemas de administración están integrados con 3 dosis, aunque también se han evaluado esquemas modificados (3 dosis, pero en distintos momentos) e incluso algunos con menos dosis.
Un estudio realizado en Vietnam (2) que incluyó niñas de 11 a 13 años de edad evaluó 3 esquemas alternativos al habitual de 0-2-6 meses de la vacuna cuadrivalente en términos de niveles de anticuerpos específicos.
Se observó que los esquemas de 0-3-9 y 0-6-12 meses se asociaron con criterios de la no-inferioridad con respecto al esquema habitual. El de 0-12-24 meses no alcanzó el criterio de la no-inferioridad.
En un estudio posterior (3) se realizó un seguimiento de la inmunogenicidad para determinar si los niveles de anticuerpos en los tres esquemas no convencionales se mantenían después de los 2 años de la tercera dosis.
Se concluyó en que luego de 29 meses las concentraciones de anticuerpos eran similares, independientemente del tiempo de administración.
Este estudio también encontró que dos dosis de la vacuna cuadrivalente contra el HPV (0-12 meses) podrían brindar similar protección; lo cual sería importante para las políticas de inmunización de varios países.
La posibilidad de implementar regímenes con menor número de dosis es sumamente atractiva, entre otras cosas porque se asociaría con una reducción en los costos, tanto en lo relacionado con la adquisición de las vacunas como en el aspecto administrativo.
Por otra parte, en muchos países es complicado implementar toda la logística de inmunización para administrar 3 dosis durante un período de 6 meses.
Algunos estudios han encontrado que la inmunogenicidad en los niños y adolescentes de 9 a 15 años de edad es hasta dos veces mayor, en comparación con la que se registra en individuos de 15 a 26 años de edad. (4)
En un estudio conducido por Giuliano (5) se incluyeron datos de más de 12 mil mujeres de 9 a 26 años y se encontró que los títulos de anticuerpos fueron significativamente menores a medida que aumentaba la edad en la inmunización.
Es muy importante saber si la respuesta de anticuerpos en adolescentes después de la administración de dos dosis de la vacuna cuadrivalente contra el HPV separadas por 6 meses o más es tan buena como la de tres dosis en mujeres de 16 a 23 años de edad.
Esta respuesta de anticuerpos debería ser evaluada en diversos aspectos: i) cantidad [concentraciones de anticuerpos; ii) cinética [persistencia de los anticuerpos a través del tiempo]; iii) calidad [afinidad de los anticuerpos y capacidad de memoria].
Se han publicado dos estudios aleatorizados y controlados que compararon la eficacia y la seguridad de esquemas de 2 dosis de las vacunas contra HPV versus esquemas de 3 dosis.
Uno fue realizado con la vacuna cuadrivalente (6) y el otro con la bivalente. (7) Ambos estudios valoraron como objetivos finales la inmunogenicidad (la no-inferioridad del esquema de 2 dosis versus el de 3 dosis) y la seguridad.
El estudio de la vacuna cuadrivalente fue coordinado por Dobson y patrocinado por los gobiernos de tres provincias canadienses: British Columbia, Quebec y Nueva Escocia. Se incluyeron 825 mujeres que fueron aleatorizadas en dos ramas de 3 dosis (0-2-6 meses), de las cuales una era de mujeres de 9 a 13 años, y la otra, de 16 a 26 años, y una rama de dos dosis (0-6 meses), integrada por mujeres de 9 a 13 años.
El objetivo final era la evaluación de la media geométrica de los títulos (GMT) de anticuerpos contra HPV 16 y 18 a los 7 meses de la última dosis. Se establecía la no-inferioridad si el límite inferior del IC 95% de los promedios de las GMT para HPV 16 y 18 era mayor a 0.5. Los resultados mostraron que la rama de 2 dosis fue no-inferior a la rama de 3 dosis de 16-26 años para todos los tipos de HPV (6-11-16-18), y no-inferior a la rama de 3 dosis de 9 a 13 años para los tipos de HPV 6-11-16, pero no para el HPV 18.
En el estudio de la vacuna bivalente se obtuvieron resultados similares. En consecuencia, los datos de inmunogenicidad apoyaron la utilidad de los esquemas reducidos en mujeres de 9 a 13 años de edad. La cantidad y calidad de los anticuerpos generados en este grupo de pacientes luego de dos dosis de las vacunas fueron tan buenas como las inducidas luego de 3 dosis, las cuales ya han demostrado eficacia clínica.
No existen datos de eficacia para un régimen de 2 dosis en niñas de 9 a 13 años de edad. La duración de la protección con este esquema de inmunización todavía es desconocida, y tampoco se ha podido encontrar un correlato de inmunidad.
En ausencia de datos de eficacia y sin correlato inmune la reducción del número de dosis constituye un riesgo. El grado de riesgo es diferente según los países, dependiendo de la capacidad de infraestructura, factores políticos y sociológicos. Los tomadores de decisiones necesitan evaluar el grado de riesgo en sus países y trazar estrategias para manejar ese riesgo considerando cuál sería el peor escenario.
En algunos países o regiones hay otros esquemas alternativos. En Quebec, por ejemplo, las niñas deben vacunarse en el cuarto grado de la escuela con 2 dosis (0-6 meses), con una tercera dosis opcional que puede aplicarse hasta 60 meses después de la segunda dosis.
En México el esquema es similar: inicio a los 12 años de edad, 2 dosis (0-6 meses) y una tercera dosis opcional hasta los 60 meses. En Suiza, la inmunización se realiza entre los 11 y los 14 años de edad, con 2 dosis (0-6 meses) y una tercera dosis opcional hasta los 60 meses. En las niñas de más de 15 años sólo se indican 2 dosis.
La implementación de un régimen de 2 dosis en adolescentes conlleva algunos desafíos, particularmente si se falla en completar el esquema o si la cobertura de la vacunación no es suficiente. Hay que tener en cuenta que la protección de rebaño es limitada y que todavía no se conoce la duración de la inmunidad conferida por estos esquemas reducidos. Una buena alternativa sería considerar la vacunación independiente del género. Esto tendría fuerte impacto sobre la carga viral en la población, con rápida reducción en la prevalencia de los tipos vacunales del HPV, y generaría una verdadera inmunidad de rebaño. La menor duración de la protección conferida por los esquemas de 2 dosis sería un tema menos relevante.
En Australia, en 2006 el gobierno aprobó la inclusión de la inmunización con la vacuna para niñas y mujeres desde los 12 a los 26 años a partir de 2007. La implementación de la inmunización se basa en un programa vinculado con la escuela desde abril de 2007 para las niñas de 12 y 13 años, junto con un programa de captura también basado en la escuela para las niñas de 13 a 18 años que se extendió desde abril de 2007 hasta diciembre de 2008.
Al final de la campaña las tasas de cobertura fueron muy elevadas, ya que cerca del 80% de las niñas tuvo, al menos, una dosis. Estas cifras convierten a este programa en el más exitoso sistema de inmunización de adolescentes en la historia de Australia. En cuanto al programa comunitario, la evaluación del mismo permitió reconocer un alto grado de concientización en la población, ya que del 65% al 70% de la población de mujeres entre 18 y 26 años recibió la vacuna al final de 2008, y cerca del 80% lo hizo al final de 2009.
Por otra parte, se creó un programa de Vigilancia Nacional de Verrugas Genitales basándose en una red de 10 servicios de salud sexual con el objetivo de incrementar los datos epidemiológicos, monitorizar las tasas de diagnóstico de la enfermedad y evaluar el impacto de la vacunación contra el HPV sobre las verrugas genitales en una variedad de poblaciones. Los resultados mostraron que, a partir de la introducción de la vacuna se produjo una significativa caída en la incidencia de verrugas genitales en el subgrupo de mujeres sin vacunar. (8)
A partir de la introducción de la vacuna también se pudo observar una reducción importante en la incidencia de verrugas genitales en hombres heterosexuales; y una ligera caída, aunque no significativa, en los hombres que tienen sexo con hombres.
Todos estos datos constituyen la primera evidencia de reducción importante en la incidencia de la enfermedad por HPV en mujeres y hombres jóvenes, y claramente contrastan con lo observado en otros países que todavía no han implementado la vacunación contra el HPV y en los que la incidencia de verrugas genitales ha aumentado en los últimos años.
Referencias
1. Mamani-Matsuda M, et al. The human spleen is a major reservoir for long-lived vaccinia virus-specific memory B cells. Blood 2008 May 1; 111(9):4653-9.
2. Neuzil KM, et al. Immunogenicity and reactogenicity of alternative schedules of HPV vaccine in Vietnam: a cluster randomized non inferiority trial. JAMA 2011 Apr 13; 305(14):1424-31.
3. Lamontagne DS, et al. Immunogenicity of quadrivalent HPV vaccine among girls 11 to
13 years of age vaccinated using alternative dosing schedules: results 29 to 32 months after third dose. J Infect Dis 2013 Oct 15; 208(8):1325-34.
4. Block SL, et al. Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in male and female adolescents and young adult women. Pediatrics 2006 Nov; 118(5):2135-45.
5. Giuliano AR, et al. Impact of baseline covariates on the immunogenicity of a quadrivalent (types 6, 11, 16, and 18) human papillomavirus virus-like-particle vaccine. J Infect Dis 2007 Oct 15; 196(8):1153-62.
6. Dobson SR, et al. Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women: a randomized clinical trial. JAMA 2013 May 1; 309(17):1793-802.
7. Romanowski B, et al. Immunogenicity and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose schedule compared with the licensed 3-dose schedule: results from a randomized study. Hum Vaccin 2011 Dec; 7(12):1374-86.
8. Read TR, et al. The near disappearance of genital warts in young women 4 years after commencing a national human papillomavirus (HPV) vaccination programme. Sex Transm Infect 2011 Dec; 87(7):544-7.
