CONGRESO HPV – ESTRATEGIAS DE TRIAJE PARA MUJERES HPV-POSITIVAS
En la edición N°30 de la Conferencia Internacional sobre Papillomavirus, realizada en la ciudad de Lisboa, Portugal, se destacó la conferencia: Llegó la era del screening primario del HPV.
La relativa baja especificidad de las pruebas de HPV hace necesaria una prueba adicional en las mujeres que sean positivas para ADN de HPV en el screening primario, que se conoce en idioma inglés como triage test o prueba de triaje.
Esta prueba, por un lado permite identificar a las mujeres que estén en riesgo de ser portadoras de una lesión precursora del cáncer cervical, y por otro, tranquilizar a las que solo tienen una infección transitoria o de bajo riesgo.
El screening primario se realiza —con diferente grado de cumplimiento— en casi todos los países del mundo. Algunos (Australia, Turquía, Holanda) han diseñado programas nacionales de gran eficacia, pero, en general, se han registrado grandes avances en la tasa de cobertura del screening primario con diferentes abordajes.
El gran problema se plantea cuando hay que definir qué se debe hacer con las mujeres en las cuales el screening primario sea positivo.
En un antiguo metaanálisis (1), en el que se evaluaron más de un millón de mujeres, se observó que alrededor del 12% mostró positividad para HPV en las pruebas de screening primario. Esas mujeres tendrían indicación absoluta de colposcopia.
La realización de una prueba de triaje de alguna manera puede limitar la necesidad de estudios colposcópicos.
Para la realización de dicha prueba hay varios métodos disponibles. Entre los más utilizados se deben mencionar: la citología cervical reflex, el HPV genotyping, el uso de los biomarcadores de proliferación celular aumentada e inestabilidad genética, entre los que se encuentran la detección de las proteínas celulares p16INK4a, Ki-67 de muestras cervicales (Dual-stain), los marcadores de metilación y la repetición del test de screening: una estrategia utilizada en muchos países, entre ellos: Estados Unidos.
El gen p16INK4a es una proteína de 16 kD, con actividad del inhibidor kinasa dependiente de ciclinas involucrado en el control del ciclo celular.
Su expresión lleva ayuda al regular el ciclo celular, frenando el mismo, pero su sobre-expresión está relacionada con el punto en el cual el HPV comienza a inmortalizarse y transformar el epitelio. Eso indica una transformación de la infección por el HPV-AR presente.
Por otra parte, el gen Ki-67 expresa progresión del ciclo celular. La detección de ambas proteínas (p16 y Ki67) sugiere desregulación del ciclo celular y es señal de transformación del HPV infectante.
El ensayo dual p16/Ki-67 fue analizado en el estudio ATHENA (2), en el que se evaluaron diferentes estrategias de triaje.
Mujeres norteamericanas no embarazadas mayor o igual que 21 años de edad que se presentaron para un screening de rutina para cáncer cervical (n es igual 47.208) fueron enroladas en este estudio observacional entre Mayo 2008 y Agosto 2009.
Del total de las colposcopias realizadas (8073) resultaron con lesiones CIN2+ 431 mujeres.
En una revisión recientemente publicada (3) se evaluó el desempeño de las diferentes estrategias de triaje.
Una de las estrategias disponibles consiste en la realización de citología reflex. El algoritmo sugerido incluye la realización de este estudio a todas las mujeres con HPVAR (+) en el estudio de screening.
Cuando la citología sea normal se realizará el seguimiento a 12 meses, mientras que si indica lesión ASC-US o más, se debe realizar colposcopia.
Estos resultados sugieren que utilizando la citología réflex como método de triaje en mujeres mayores de 25 años se deben realizar unos 236.5 test de screening y 5.8 colposcopias para obtener para tener un resultado CIN3+.
Con la determinación dual p16-Ki67 a todas las mujeres con HPV-AR (+) en el estudio de screening los test de screening necesarios para obtener un CIN3+ serían 161.3, y las colposcopias 4.3.
Otra estrategia propuesta consiste en la combinación de la citología reflex y el HPV genotyping 16-18. En las mujeres con HPV16/18 positivo se indica la colposcopia, mientras que en las con HPV positivo para los demás genotipos de alto riesgo se realiza la citología reflex, y posterior colposcopia en caso de resultado ASC-US o más.
Con la realización de esta estrategia en mujeres mayores de 25 años se deben hacer unos 153.3 test de screening y 6.6 colposcopias para obtener para tener un resultado CIN3+.
Finalmente, otra estrategia sería similar a la anterior, pero combinando el HPV genotyping 16-18 con la determinación dual p16-Ki67. De esa manera se necesitarían 141 test de screening y 6 colposcopias para obtener un resultado CIN3+.
En mujeres con NILM (muestras negativas para lesión intraepitelial) a los 3 años solo se mostró el 6.4% de casos CIN3+ entre las que basalmente tenían HPV (+), y cifras inferiores al 1% entre las que tenían HPV (-).
Pero el 18% de las que tenían HPC 16 (+) y el 8.8% de las que eran HPV-AR (+) tuvieron CIN3+ a los 3 años.
Por el contrario, entre las mujeres que tenían HPV 16 (+) en la prueba de screening, y un resultado Dual-stain 16 (+) en la prueba de triaje el seguimiento a 3 años mostró un 46% de casos con CIN3+, mientras que entre las que eran HPV 16 (+) en el screening y en Dual-stain (-) en el triaje solo el 9.1% fue CIN3+ en el seguimiento a 3 años.
Por lo tanto, el algoritmo ideal según los resultados del estudio sería realizar la prueba Dual-stain como método de triaje en todos los casos en que la prueba de screening muestre HPV de alto riesgo diferentes de 16 y 18 (+), antes de definir la realización de la colposcopia, y en todos los casos con HPV 16-18 (+).
En conclusión, el test Dual-stain p16/Ki-67 es un abordaje sensible y eficiente para el triaje de mujeres HPV (+). En combinación, el genotyping 16/18 es algo más sensible y específico como método de triaje que las estrategias actuales aprobadas por la FDA.
Referencias
1 Bruni L, Díaz M, Castellsagué X, Ferrer E, Bosch FX, de Sanjosé S. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis 2010; 202: 1789-99.
2 Wright TC Jr, Stoler MH, Behrens CM, Apple R, Derion T, Wright TL. The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results. Am J Obstet Gynecol. 2012; 206(1):46.e1-46.e11.
3 Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, Sharma A, Zhang G, Wright TL, et al. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: End of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol. 2015; 137:168-97.
