Congreso IASLC – Inhibición de la angiogénesis en las líneas de tratamiento
Conferencia Mundial sobre el Cáncer de Pulmón, realizada en la ciudad de Viena, Austria – Expuso sobre la selección de estrategia de tratamiento en el NSCLC: Múltiples visiones.
En primer lugar se presentó un caso clínico: mujer de 55 años, exfumadora, sin historia clínica significativa excepto por la ingesta de ansiolíticos de manera esporádica. La paciente presentaba tos, con opacidad en el lóbulo superior derecho y ampliación del mediastino, sin dolor, hemoptisis, examen físico negativo y pérdida de peso de aproximadamente 5 kilos en los últimos dos meses.
El diagnóstico por imagen (TC, TEP y RM) reveló una masa periférica de 20 mm sin invasión directa de grandes vasos, con ensanchamiento del hilio y adenopatía del mediastino, junto con un pequeño nódulo supra clavicular izquierdo sin metástasis distal ni cerebral. La biopsia transtorácica y el EBUS mostraron un adenocarcinoma poco diferenciado CK7+, CK20-, TTF1+, sin suficientes células tumorales para realizar una detección de biomarcadores.
Con estas evidencias a la paciente se le diagnosticó un adenocarcinoma de pulmón TTF1+ en el lóbulo superior derecho. Teniendo en cuenta las numerosas alteraciones posibles en oncogenes en los adenocarcinomas de pulmón (2) se determinó realizar un perfil genómico tumoral mediante mediastinoscopia, obteniéndose los siguientes resultados:
• Sin mutación en EGFR, KRAS, HER2, BRAF.
• FISH ALK, NTRK1 Y RET negative.
• IHC ROS1 negativo.
• Sin amplificación o mutación en c-MET.
• CGH: amplificación de HTR1A, ABCC2 y PAX2, deleción homocigota de CDKN2A.
• NGS (panel de 80 genes): mutación en hotspot de TP53 y STK11.
• Expresión de PD-L1 estimado entre un 1-5% de las células tumorales.
Según estos hallazgos, se cuestionó a la audiencia sobre el tratamiento de primera línea más adecuado, presentándose las siguientes opciones:
• Quimioterapia con cisplatino-petremexed.
• Quimioterapia con cisplatino-gemcitabine.
• Quimioterapia con cisplatino-docetaxel.
• Quimioterapia con carboplatino-paclitaxel + bevacizumab.
El 59% se decantó por la primera opción, seguido del 32% que optó por carboplatino-paclitaxel + bevacizumab.
Un 5% de la audiencia votó por cisplatino-docetaxel, mientras que el 4% restante hubiese elegido cisplatino- gemcitabine.
Coincidiendo con la opinión de la mayoría de los presentes, a la paciente se le instauró un tratamiento con 4 ciclos de cisplatino-petremexed.
A los dos ciclos se le realizó una TC que mostró que la enfermedad se mantenía estable, y a los 4 ciclos la paciente seguía con tos persistente, sin hemoptisis, pérdida adicional de peso de unos 4 kg, PS es igual 1, nódulo supraclavicular izquierdo palpable y progresión de la enfermedad según TC.
Llegado este punto se plantea de nuevo a la audiencia cuál sería el siguiente paso:
• Quimioterapia de segunda línea con docetaxel.
• Quimioterapia de segunda línea con docetaxel + ramucirumab.
• Quimioterapia de segunda línea con docetaxel + nintedanib.
• Inmunoterapia con nivolumab.
• Inmunoterapia con pembrolizumab.
El 33.5% de los presentes se decantó por la opción basada en inmunoterapia con nivolumab, seguido de cerca por quimioterapia de segunda línea con docetaxel + ramucirumab (23%) e inmunoterapia con pembrolizumab (21,4%).
Centrándose en la terapia con angiogénicos, como es bien conocido, la forma que tiene el tumor de crear nuevos vasos sanguíneos es activar la familia de receptores VEGF mediante una red compleja, bien por inducción epigenética, bien mediante inducción genética. Estos nuevos vasos son dependientes de los niveles de VEGF y presentan numerosas anormalidades, como una organización anárquica o heterogeneidad en el flujo sanguíneo. VEGF da lugar a un incremento en la permeabilidad vascular y presión intersticial.
Una de las formas de abordar este problema es el empleo de terapia anti-VEGF en las etapas iniciales junto con quimioterapia, buscando una normalización de la vascularización. La mejora en la vascularización permite un mejor flujo sanguíneo, lo que facilitará la administración de fármacos.
De manera adicional, una mayor oxigenación en el tumor se relaciona con una menor probabilidad de metástasis (3-5). La terapia anti-VEGF es compleja y comúnmente se emplean anticuerpos anti-VEGF- -A, que dan lugar al bloqueo en la actividad de PDGFR TK1 y una cascada de señales implicadas en angiogénesis. Ramucirumab también participa en este proceso, bloqueando el dominio extracelular de VEGFR y bloqueando por lo tanto la unión de VEGF al mismo (6).
Junto con los anticuerpos monoclonales, otra posibilidad es el empleo de inhibidores de tirosin-quinasas, existiendo diversas ventajas y desventajas.
El único agente anti-angiogénico aprobado hasta el momento para su uso como tratamiento de primera línea es bevacizumab. Se ha observado que en combinación con quimioterapia la tasa de supervivencia aumenta significativamente, lo que se traduce en una disminución en un 10% de la probabilidad de fallecimiento (7).
Una correcta elección de los pacientes reduce de manera importante la hemorragia pulmonar. Para el empleo de bevacizumab, en diversos estudios existentes se descartaron los pacientes con CPNM recurrente o no tratado previamente, con metástasis, histología de carácter escamoso y hemoptisis de base, junto con aquellos con invasión del tumor en grandes vasos (8-11).
En pacientes con mutaciones en EGFR, bevacizumab es la primera opción de tratamiento, y se ha observado que en combinación con erlotinib, la tasa de supervivencia sin progresión de la enfermedad aumenta muy significativamente (12).
En cuanto a los tratamientos de segunda línea, existen 3 estudios recientes (REVEL, LUME-1 y ULTIMATE) basados en el empleo de docetaxel en combinación con un agente antiangiogénico en los que de forma global se demostró que la combinación ofrece mejores resultados respecto a tasa de supervivencia.
La combinación de docetaxel con ramucirumab fue la que mayor tasa de respuesta mostró en los pacientes de estudio, pero en términos globales de supervivencia no se observó diferencia significativa entre esta combinación y docetaxel + nintedanib (13-15).
Junto con la terapia basada en anti-angiogénicos, como se comentó anteriormente, otra opción es el empleo de inhibidores de puntos de control inmunitarios, como son nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab. Es de una gran importancia tener en cuenta los resultados obtenidos en los estudios realizados con nivolumab y pacientes con enfermedad agresiva y sin expresión de PD-L1 o siendo esta menor que 50%, ya que estos pueden estar expuestos a un mayor riesgo de fallecimiento en los primeros 3 meses (1).
Volviendo al paciente de estudio y teniendo en consideración su historial y la información disponible en la bibliografía, las opciones de tratamiento más adecuadas parecen ser nivolumab o pembrolizumab administrados de forma individual o nintedanib/ ramucirumab combinados con docetaxel.
El paciente fue tratado con nivolumab, pero su progresión tras 4 semanas de tratamiento no fue exitosa: pérdida de peso, dolor vertebral debido a colapsos osteoporóticos, hipertiroidismo y progresión de la enfermedad observada mediante TC.
En este punto se decidió instaurar un tratamiento de tercera línea para abordar los síntomas, basado en vertebroplastia percutánea, corticosteroides y docetaxel+ ramucirumab en dos ciclos, tras los cuales el paciente mostró PS es igual 1 sin empeoramiento de los síntomas y con una respuesta baja del tumor, pero consiguiendo un control de los síntomas.
En resumen, con los datos disponibles, la adición de ramucirumab a docetaxel incrementa de forma sustancial la supervivencia en pacientes de CPNM; la adición de nintedanib a docetaxel es positiva únicamente en pacientes con adenocarcinoma y por último, la combinación de taxanos junto con antiangiogénicos permanece como una alternativa en pacientes con niveles bajos de expresión de PD-L1 y bajo riesgo de progresión rápida de la enfermedad.
1. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous nonsmall- cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39. 2015;33(Suppl):abstract 8034. 2. Hirsch FR, Suda K, Wiens J, Bunn PA Jr. New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer. Lancet. 2016 Sep 3;388(10048):1012-24. 3. McDonald DM, Choyke PL. Imaging of angiogenesis: from microscope to clinic. Nat Med. 2003 Jun;9(6):713-25. 4. Carmeliet P, Jain RK. Principles and mechanisms of vessel normalization for cancer and other angiogenic diseases. Nat Rev Drug Discov. 2011 Jun;10(6):417-27. 5. Jain RK, Duda DG, Clark JW, Loeffler JS. Lessons from phase III clinical trials on anti-VEGF therapy for cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2006 Jan;3(1):24-40. 6. Jubb AM, Harris AL. Biomarkers to predict the clinical efficacy of bevacizumab in cancer. Lancet Oncol. 2010 Dec;11(12):1172-83. 7. Soria JC, Mauguen A, Reck M, Sandler AB, Saijo N, Johnson DH, et al.; Meta-analysis of Bevacizumab in Advanced NSCLC Collaborative Group. Systematic review and meta-analysis of randomised, phase II/III trials adding bevacizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2013 Jan;24(1):20-30. Erratum in: Ann Oncol. 2013 Apr;24(4):1133. 10 Copyri g h t
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metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2184-91. 9. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-smallcell lung cancer. N Engl J Med. 2006 Dec 14;355(24):2542-50. Erratum in: N Engl J Med. 2007 Jan 18;356(3):318. 10. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, Ramlau R, Gorbounova V, Hirsh V, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for non-squamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1227-34. Erratum in: J Clin Oncol. 2009 May 10;27(14):2415. 11. Crinò L, Dansin E, Garrido P, Griesinger F, Laskin J, Pavlakis N, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL, MO19390): a phase 4 study. Lancet Oncol. 2010 Aug;11(8):733-40. 12. Seto T, Kato T, Nishio M, Goto K, Atagi S, Hosomi Y, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1236-44. Erratum in: Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):e475. 13. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, Prabhash K, Syrigos KN, Goksel T, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. . 14. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, Douillard JY, Orlov S, Krzakowski M, et al.; LUME-Lung 1 Study Group. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):143-55. 15. Cortot AB, Audigier-Valette C, Molinier O, Le Moulec S, Barlesi F, Zalcman G, et al.; French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Weekly paclitaxel plus bevacizumab versus docetaxel as second or third-line treatment in advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results from the phase III study IFCT-1103 ULTIMATE. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl):abstract 9005.
