Congreso ICS – El programa de desarrollo clínico de la toxina botulínica para el tratamiento de la vejiga hiperactiva
La Sociedad Internacional de Continencia realizó en la ciudad de Barcelona (España) su tradicional congreso anual. En ICS se expuso sobre la mejoría en la calidad de vida de los pacientes que son tratados con la toxina butolínica.
La idea de utilizar la toxina botulínica tipo A para el tratamiento de la vejiga hiperactiva (VHA) data de los años 2000-2001, pero el verdadero desarrollo clínico se produjo recién a partir de 2004.
El estudio 077, un ensayo de fase II desarrollado entre 2005 y 2008 incluyó 313 pacientes y fue el primero en demostrar la eficacia y la seguridad de onabotulinumtoxinA en pacientes con VHA e incontinencia urinaria (1).
Posteriormente se llevaron a cabo dos ensayos idénticos de fase III, los estudios EMBARK, con más de 500 pacientes cada uno y, ya finalizados, un estudio de extensión iniciado en Bélgica en febrero de 2010, aún en curso y con 839 pacientes incluidos. En esta presentación se comentan los resultados de los dos estudios de fase III ya terminados (2,3).
Los objetivos de dichos estudios fueron la evaluación de la eficacia y la seguridad de onabotulinumtoxinA en pacientes con VHA e incontinencia urinaria inadecuadamente manejados con anticolinérgicos.
Se trató de dos estudios pivote, idénticos, en múltiples centros, aleatorizados, a doble-ciego, controlados contra placebo.
El estudio 095 enroló 557 pacientes de 72 centros y se desarrolló en Canadá y Estados Unidos entre septiembre de 2009 y julio de 2011; mientras que el estudio 520, con 548 pacientes incluidos de 64 sitios, se llevó a cabo en Bélgica, República Checa, Alemania, Polonia, Rusia, Reino Unido y Estados Unidos entre octubre de 2009 y agosto de 2011.
Los pacientes fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir onabotulinumtoxinA 100 U o placebo. Los estudios tuvieron una duración de 24 semanas con una evaluación primaria en la semana 12.
Los criterios de inclusión fueron: i) pacientes con VHA e incontinencia urinaria por más de 6 meses; ii) tres o más episodios de incontinencia urinaria de urgencia con no más de un día libre de incontinencia de urgencia en diarios de 3 días; iii) 8 o más micciones nocturnas por día; iv) residuo urinario post-evacuación igual o inferior a 100 ml; v) manejo inadecuado con anticolinérgicos (eficacia insuficiente o efectos colaterales intolerables). Durante el estudio no estuvo permitida la terapia concurrente con anticolinérgicos.
La administración de onabotulinumtoxinA se realizó con 20 inyecciones en la región del detrusor a razón de 0.5 ml por sitio de aplicación. Se permitió un retratamiento con 100 U extras luego de la semana 12 del estudio.
Se definieron dos objetivos coprimarios: i) la frecuencia diaria de episodios de incontinencia urinaria; ii) la proporción de pacientes con una respuesta positiva en la Escala de Beneficio del Tratamiento; ambos en la evaluación de la semana 12 luego del primer ciclo de terapia.
Los objetivos secundarios fueron: i) la frecuencia diaria de episodios de micción nocturna; ii) la frecuencia diaria de episodios de urgencia; iii) el volumen evacuado por micción; iv) el puntaje total de la escala de Calidad de Vida de incontinencia (I-QoL) y el puntaje en el Cuestiona- rio King’s Health que valora las limitaciones individuales y sociales provocadas por la incontinencia urinaria.
En estos estudios se definieron claramente los eventos adversos, particularmente los más comunes (retención urinaria e infección del tracto urinario), que habían generado cierta confusión en los estudios de fase II. La retención urinaria se definió como la iniciación de cateterización urinaria cuando el volumen residual post-vaciado era igual o mayor a 200 ml, e inferior a 350 ml cuando había síntomas asociados; o mayor a 350 ml independientemente de los síntomas.
La infección urinaria fue definida como la presencia de un cultivo de orina positivo con un recuento bacteriano superior a 105 unidades formadoras de colonia por mililitro, y leucocituria de más de 5 células por campo, independientemente de los síntomas.
Las características de los pacientes incluidos en los trabajos fue claramente representativa de la población asistida en la práctica clínica, y estuvo perfectamente equilibrada entre las dos ramas de tratamiento en ambos estudios.
El promedio de edad de los pacientes fue de alrededor de los 60 años, con el 40% de más de 65 años y con el 15% mayores de 75 años. Más del 85% de los pacientes enrolados era del sexo femenino. La duración promedio de la VIH fue de aproximadamente 6 años, y todos los pacientes ya habían recibido tratamientos previos con anticolinérgicos durante 2.4 años en promedio.
En el resto de las características clínicas de la población las dos ramas fueron similares: poco más de 5 episodios de incontinencia por día, con entre 8 y 9 episodios de urgencia diarios, una media de 12 micciones diarias con 2-3 episodios de nocturia por día, y un volumen de vaciado por micción promedio de alrededor de 150 ml.
Los resultados de ambos estudios de fase III mostraron una significativa reducción en el promedio de episodios diarios de incontinencia en el grupo tratado con onabotulinumtoxinA.
En el grupo de pacientes tratados con onabotulinumtoxinA la proporción de pacientes que alcanzaron el 100% de disminución en la continencia urinaria fue significativamente superior a la observada en la rama de placebo (27.1% vs. 8.4%, p menor que 0.001). También fue mayor la proporción de sujetos con mejorías con el tratamiento con onabotulinumtoxinA en los subgrupos de pacientes más difíciles de tratar.
Los pacientes tratados con onabotulinumtoxinA también presentaron una significativa reducción en el promedio de episodios de urgencias (-3.30 vs. -1.23, p menor que 0.001) y de micciones diarias (-2.35 vs. -0.87, p menor que 0.001), así como un incremento de casi cuatro veces en el volumen eliminado por micción (42.1 ml vs. 11.2 ml, p menor que 0.001), en comparación con los sujetos que recibieron placebo.
La rama de onabotulinumtoxinA mostró un porcentaje promedio de cambios con respecto a los valores basales significativamente mayor en todos los síntomas clave de la VHA: episodios de incontinencia urinaria (-50.5 vs. -14.6%), episodios de micción (-18.3% vs. 1.0%), episodios de urgencia (-36.4% vs. -9.2%), episodios de nocturia (-22.6% vs. -4.2%) y volumen eliminado por micción (+36.5% vs. +10.8%).
Los dos estudios valoraron la proporción de pacientes que luego del primer ciclo de terapia tuvieron una respuesta positiva en la Escala de Beneficio del Tratamiento en la evaluación de la semana 12. Esta escala es de confección muy simple y clasifica la respuesta según la condición del paciente: i) mejorada; ii) mejorada y sin cambios; iii) empeorada.
Los resultados mostraron que los individuos tratados con onabotulinumtoxinA tuvieron una respuesta positiva (muy mejorada o mejorada) en una proporción significativamente mayor, en comparación con los sujetos que recibieron placebo. Los eventos adversos que más frecuentemente se asociaron al tratamiento con onabotulinumtoxinA fueron: la infección del tracto urinario (25.5% vs. 9.6%) y la retención urinaria (5.8% vs. 0.4%).
De todos modos, en comparación contra placebo la tasa de discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos fue relativamente baja y sin diferencias significativas.
En los pacientes que recibieron onabotulinumtoxinA el incremento promedio en el volumen residual post-vaciado fue significativamente superior, en comparación con el observado en la rama placebo, con un pico a las dos semanas (48.2 ml vs. 5.6 ml, p menor que 0.001) y una diferencia algo menor al cabo de las 12 semanas (29.3 ml vs. 4.2 ml, p menor que 0.001). Sin embargo, sólo en el 9% de los pacientes el incremento en el volumen residual post-vaciado fue superior a los 200 ml.
En la rama de sujetos tratados con onabotulinumtoxinA sólo el 6.5% requirió la iniciación de cateterización limpia intermitente según protocolo. La mayor parte de las veces la cateterización fue transitoria y pudo ser discontinuada al cabo de un tiempo. Sólo el 2.7% de los pacientes utilizó la cateterización más allá de las 12 semanas.
La duración del efecto del tratamiento con onabotulinumtoxinA fue definida según el tiempo promedio para la necesidad de indicar retratamiento.
En ambos estudios el tiempo promedio para el retratamiento fue de 166 días, aproximadamente 24 semanas.
En un análisis interino pre especificado del ensayo de extensión de los dos estudios de fase III(4) se analizó la respuesta en los pacientes que requirieron sucesivos ciclos de tratamiento luego de las 12 semanas. Sólo 47 pacientes necesitaron hasta un quinto ciclo de tratamiento, y en ellos la respuesta fue ligeramente inferior, lo que sugiere que fueron sujetos de más difícil manejo. La mayoría de los pacientes requirió sólo uno o dos ciclos de tratamiento.
Se debe tener en cuenta que estos son datos de un análisis interino del ensayo de extensión, ya que todavía no están disponibles los datos definitivos.
Sin embargo, es interesante señalar que la proporción de pacientes que clasificaron la respuesta al tratamiento como positiva según la Escala de Beneficio del Tratamiento fue superior al 70% en cada uno de los diferentes ciclos de terapia. En los sucesivos ciclos de tratamiento tampoco se observaron cambios en el perfil de seguridad de onabotulinumtoxinA.
En conclusión, el tratamiento con 100 U de onabotulinumtoxinA en pacientes con VHA idiopática con incontinencia urinaria inadecuadamente manejados con anticolinérgicos resultó en una reducción significativa y clínicamente relevante de todos los síntomas de VHA, que fue valorada por los pacientes como una significativa mejoría en su condición; y tuvo un aceptable perfil de seguridad con eventos adversos primariamente localizados. También resultó en una eficacia sostenida y un perfil de seguridad consistente luego de la repetición de los tratamientos.
Referencias
1 Dmochowski R. J Urol 2010; 184 (6):2416-22.
2 Nitti VW. J Urol 2013; 189:2186-93.
3 Chapple C. Eur Urol 2013; 64:249-56.
4 Nittim VW. Póster presentado en la Reunión Anual de la Asociación Estadounidense de Urología, 4-8 de mayo de 2013, San Diego, California, Estados Unidos.
