Congreso ICS – Explorando los síntomas, las causas y los tratamientos de la vejiga hiperactiva
En octubre del año pasado tuvo lugar en Barcelona, España, el último Congreso de la International Continence Society. En el evento se expuso acerca de un nuevo tipo de tratamiento oral para la vejiga hiperactiva.
La vejiga es única por ser un órgano visceral que puede ser voluntariamente controlado, ya que es posible decidir cuándo se contraerá para el vaciado.
Esto se consigue a través de una extensa red neuronal en la cual interactúan el sistema nervioso autónomo y el somático, que incluye las fibras simpáticas hipogástricas, las fibras pélvicas parasimpáticas y las fibras somáticas de los nervios pudendos. Estas fibras penetran en la médula espinal sacra a dos niveles, donde ocurre un cierto grado de integración y procesamiento de la actividad. Finalmente, existen diferentes centros en el tronco encefálico y en las áreas corticales cerebrales que permiten el control voluntario de la micción.
Cuando la vejiga se llena se producen aferencias nerviosas que llegan a los centros del tronco encefálico, particularmente a la sustancia gris periacueductal, donde se monitoriza el llenado vesical. A su vez, estos centros se conectan con centros superiores, y el efecto neto de esta red es inhibidor, de modo que durante el llenado vesical las eferencias de los nervios pélvicos están silenciadas manteniendo el detrusor relajado; mientras que hay actividad de los nervios simpáticos hipogástricos y somáticos pudendos que mantienen contraído el tracto de salida.
Cuando voluntariamente se decide orinar la actividad cortical activa el centro pontino miccional, y se activa una cascada de reflejos que finalmente activan las fibras parasimpáticas pélvicas que producen la contracción del detrusor y, al mismo tiempo, inhiben la actividad de los nervios simpáticos hipogástricos y los pudendos somáticos abriendo el tracto de salida.
Este es el funcionamiento normal. Una alteración a cualquier nivel de esta red conducirá a la disfunción del tracto urinario inferior, una de las cuales es la vejiga hiperactiva, un trastorno del llenado de la vejiga caracterizado principalmente por urgencia como síntoma, el más molesto, que además determina los demás síntomas. La micción imperiosa, que no puede ser diferida, lleva necesariamente al aumento de la frecuencia miccional y a la reducción del volumen de las micciones individuales y, eventualmente, a la nocturia y a la incontinencia (1).
Sobre la etiopatogenia de la vejiga hiperactiva se han postulado tres teorías: i) neurogénica; ii) miogénica: iii) urotelial-suburotelial. Por supuesto, son posibles las combinaciones de las mismas y otros mecanismos desconocidos.
La teoría neurogénica propone el aumento de la actividad aferente de los nervios vesicales, la disminución de la capacidad del sistema nervioso para procesar la información aferente o la disminución de la inhibición suprapontina con una posible contribución de la actividad miogénica y factores locales. (2)
La teoría miogénica deriva principalmente de pacientes con obstrucción del tracto urinario de salida. Normalmente, los miocitos del detrusor tienen actividad espontánea, pero el desacoplamiento eléctrico impide que la actividad se disemine al resto de la vejiga.
Cuando hay obstrucción del tracto de salida se producen cambios en el sistema nervioso y, además, cambia el acoplamiento eléctrico, de modo que en lugar de las contracciones localizadas, que no son medibles, se producen macro contracciones localizadas sincronizadas, que cuando aumentan llevan al incremento de la presión intravesical, intensificación de la actividad nerviosa aferente y, a veces, también a la urgencia miccional.
Durante mucho tiempo se pensó que el urotelio era una estructura pasiva, pero ahora se sabe que puede liberar neurotransmisores capaces de afectar a otras células uroteliales, a las fibras nerviosas suburoteliales y a las células intersticiales provocando aumento de la actividad nerviosa aferente.
Los tres mecanismos (neurogénico, piogénica, y [sub] urotelial) son conceptos válidos, pero por ahora no es posible definir si la vejiga hiperactiva de un paciente dado se debe a uno u otro mecanismo, a alguna combinación de los mismos, o a factores todavía desconocidos.
Los tratamientos farmacológicos que han sido usados, o que actualmente se utilizan, incluyen compuestos no aprobados (hormonas, inhibidores de la COX-2, antidepresivos, etc.), inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5), los clásicos antimuscarínicos, antagonistas adrenérgicos-Alfa1, neurotoxinas y agonistas adrenérgicos-Beta3.
Los antimuscarínicos siguen siendo la base del tratamiento de la vejiga hiperactiva, cuya efectividad para reducir los síntomas de la enfermedad ha sido demostrada en numerosos ensayos clínicos que llevaron a considerar el nivel de evidencia 1 y el grado de recomendación A para la mayoría de estas drogas.
Los antimuscarínicos actúan inhibiendo competitivamente los receptores colinérgicos muscarínicos en la vejiga y también fuera de la misma.
A las dosis usadas clínicamente los antimuscarínicos actúan dentro de una ventana terapéutica en la cual bloquean los efectos de la acetilcolina durante el llenado reduciendo los síntomas de la vejiga hiperactiva y la actividad del detrusor; en cambio, con las dosis usadas no hay una competencia efectiva con las cantidades masivas de acetilcolina liberada durante el vaciamiento vesical, y no se produce inhibición de la contracción vesical durante el vaciamiento.
No obstante, si bien los antimuscarínicos poseen cierta selectividad bloquean receptores muscarínicos en todo el organismo, particularmente; i) a nivel de las glándulas salivares provocando sequedad bucal; ii) a nivel del colon causando constipación; iii) a nivel del sistema nervioso central provocando disfunción cognitiva en algunos pacientes ancianos. Estos efectos adversos hacen que muchos pacientes abandonen el tratamiento.
Mirabegron, un agonista adrenérgico-Beta3, constituye una alternativa terapéutica a los antagonistas muscarínicos para el alivio de los síntomas de la vejiga hiperactiva sustentada en evidencia de nivel 1.
Los antimuscarínicos actúan inhibiendo las contracciones involuntarias del detrusor por la acetilcolina liberada por las fibras nerviosas parasimpáticas. Si bien el mecanismo de acción de los agonistas adrenérgicos-Beta3 no está completamente dilucidado, la estimulación de los receptores adrenérgicos-Beta3 induce relajación de la vejiga aumentando su capacidad de almacenamiento y, de este modo, el intervalo entre micciones.
El efecto de mirabegron sobre la actividad motora de la pared vesical es distinto al de los antimuscarínicos.
En ratas con obstrucción parcial del tracto de salida urinario, que provoca hiperactividad del detrusor, tanto el antagonista muscarínico tolterodina como el agonista adrenérgico-Beta3, mirabegron, disminuyen de manera dependiente de la dosis la actividad integral —que abarca tanto la amplitud como la frecuencia de las contracciones— no miccional de la pared vesical; es decir, reducen la actividad no-miccional durante el llenado vesical.
Pero, mientras tolterodina reduce tanto la amplitud como la frecuencia de las contracciones, mirabegron sólo disminuye la frecuencia (3).
Estos datos indican que la acción de los dos tipos de droga es diferente. Durante la micción, las dosis crecientes de tolterodina provocan una reducción progresiva de la amplitud de las contracciones, pero esto no ocurre con mirabegron, lo que sugiere que este fármaco no afecta los parámetros miccionales.
Confirmando esta evidencia los resultados de un ensayo aleatorizado controlado en 200 pacientes de sexo masculino con síntomas del tracto urinario inferior y obstrucción del tracto de salida demostraron que mirabegron no resultó inferior a placebo en cuanto al flujo máximo urinario y a la presión del detrusor al flujo máximo urinario(4).
Estos datos indican que mirabegron no afectó adversamente la urodinamia miccional.
En conclusión:
• La vejiga hiperactiva se caracteriza por urgencia miccional (con o sin incontinencia de urgencia), polaquiuria y nocturia.
• A pesar de los continuos avances la naturaleza subyacente de muchos de los síntomas de la vejiga hiperactiva continúa siendo escasamente comprendida.
• El aumento anormal de las señales a través de las vías aferentes es un aspecto clave de la patogenia de la vejiga hiperactiva y puede ser un blanco terapéutico farmacológico.
• Los antimuscarínicos son las drogas de elección para el tratamiento de la vejiga hiperactiva en ambos géneros, pero pueden producir molestos efectos colaterales.
• Mirabegron es el primer agonista adrenérgico-Beta3 selectivo que inaugura una nueva era en el manejo de la vejiga hiperactiva.
Referencias
1 Abrams P, Chapple CR, Jünemann K-P & Sharpe S. Urinary urgency: a review of its assessment as the key symptom of the overactive bladder syndrome. World J Urol 30, 385–92 (2012).
2 Hood B & Andersson K-E. Common theme for drugs effective in overactive bladder treatment: inhibition of afferent signaling from the bladder. Int J Urol 20, 21–7 (2013).
3 Gillespie JI, et al. Modulation of non-voiding activity by the muscarinergic antagonist tolterodine and the ? (3)-adrenoceptor agonist mirabegron in conscious rats with partial outflow obstruction. BJU Int. 110, E132–42 (2012).
4 Nitti VW, et al. Urodynamics and safety of the ?3-adrenoceptor agonist mirabegron in males with lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction. J Urol 190, 1320–7 (2013).
Ver artículos de Ginecología y Obstetricia
