CONGRESO IDWEEK – IMPLICACIONES Y RETOS DEL TRATAMIENTO EMPÍRICO DE LAS INFECCIONES GRAM-NEGATIVAS
Durante la Semana IDWeek de Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA), realizada en la ciudad de San Diego, Estados Unidos, un lugar importante tuvo la conferencia: Cambiando los patrones epidemiológicos y los mecanismos emergentes de resistencia a fármacos en las infecciones por microorganismos GRAM-negativos multiresistentes a antibióticos (MRA).
En los EE.UU. se producen anualmente 1,7 millones de IN (1), de las cuales más de un tercio son causadas por microorganismos Gram-negativos (MGN) (2), ocasionando unas 99.000 defunciones y costes médicos directos de 35 a 45 billones de US$ (3).
De acuerdo con el Centro de Control de Enfermedades de los EE.UU. (CDC), la situación es más grave de lo que parece, ya que la resistencia a antibióticos podría convertirse en la próxima pandemia, puesto que el volumen acumulativo de altas médicas debidas a hospitalizaciones asociadas a la infección por MRA muestra una tendencia creciente entre los años 2000 y 2005 en todas las regiones del país (4).
Estas estadísticas se ven acompañadas de un incremento en la incidencia de las infecciones del tracto urinario (ITU) en el período 2000-2009. El aumento de la incidencia se asoció con la expresión de resistencia por BGN (P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae y Enterobacteriaceae) por diversos mecanismos (MRA, expresión de Beta -Lactamasas de Espectro Ampliado- BLEA, expresión de carbapenemasas) (5). Si bien todos los incrementos en la incidencia de las ITU entre el año 2000 y 2009 fueron significativamente mayores, resaltan el incremento en la incidencia de las ITU por: E. coli productoras de BLEA (0,51 casos/1000 hospitalizaciones en el 2000 a 1,81 casos/1000 hospitalizaciones en el 2009) y K. pneumoniae productoras de BLEA (0,45 casos/1000 hospitalizaciones en el 2000 a 1,31 casos/1000 hospitalizaciones en el 2009)
Una situación similar se presentó cuando se analizaron las prevalencias de las infecciones causadas por P. aeruginosa MRA y de enterobacterias resistentes a carbapenem (ERC) en el período 2000-2009 (5).
Cuando se analizó la tendencia temporal de la prevalencia de la resistencia en las infecciones por Acinetobacter (neumonía y bacteriemia) frente a antibióticos individualizados o en combinación en el período 2003-2012 (6), el resultado más llamativo fue el incremento en la prevalencia de la resistencia a doripenem, imimpenem y carbapenem y la disminución de la prevalencia de la resistencia a minociclina y tetraciclina.
Las conclusiones de un estudio (7) dirigido a valorar la resistencia a antibióticos entre los aislamientos de MGN recuperados de las unidades de cuidado intensivo (UCI) y comparar las tasas de resistencia con el uso que se le estaba dando a los antimicrobianos, fueron la disminución sostenida de la susceptibilidad a la ciprofloxacina entre los años 1994 y 2000, y su asociación significativa con el incremento en el uso de las fluoroquinolonas en el tratamiento de MGN (r es igual 0,891; p es igual 0,007) y P. aeruginosa (r es igual 0,976; p menor que 0,001).
Estos resultados se correlacionan con los obtenidos por análisis de las tendencias temporales de la prevalencia de aislamientos clínicos de E. coli, Klebsiella y Enterobacter susceptibles a cefalosporinas, ciprofloxacina y gentamicina obtenidos a partir de infecciones con bacteriemia en el Reino Unido e Irlanda del Norte en el período 2001-2011 (8).
En este sentido, la prevalencia de Enterobacter no susceptible a ciprofloxacina muestra una tendencia decreciente desde el 45% (año 2002) hasta valores del 23% (año 2011), muy por debajo del 37% de susceptibilidad registrada el año 2001. En el caso de Klebsiella y para el mismo antibiótico, la tendencia fue bifásica, con un incremento en la prevalencia de aislamientos no susceptibles desde el 8% (año 2001) hasta el 22% (año 2004), y una disminución desde el 22% (año 2004) hasta el 8% (año 2011). En el caso de E. coli, se produjo un incremento sostenido de la prevalencia de aislamientos no susceptibles a ciprofloxacina, desde el 3% (año 2001) hasta un 10% (año 2011). Este incremento se vio acompañado por un aumento similar de la prevalencia de aislamientos no susceptibles a gentamicina y un incremento 4 veces mayor de la prevalencia de aislamientos no susceptibles a cefalosporina entre los años 2001 y 2006 (26%), seguido de una disminución hasta el 12% el año 2010.
Cuando se indaga sobre el porqué son tan importantes las estadísticas aportadas por estos estudios, basta con analizar la mortalidad atribuible a todas las causas durante las IN causadas por P. aeruginosa MRA. En un estudio publicado por Nathwani y cols. (2014) (9), la mortalidad atribuible a todas las causas en pacientes infectados con aislamientos de P. aeruginosa MRA fue del 34% en comparación con la mortalidad del 22% registrada para los aislamientos susceptibles.
Al impacto clínico de la infección por aislamientos MRA de esta BGN se debe sumar el impacto económico asociado a variables como: duración de la hospitalización, cirugía, presentación de comorbilidades, estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) e IN.
En un estudio realizado por Roberts y cols. (2009) (10), se estimó la media de los costes económicos (US$) y la duración de la hospitalización (días) en dos grupos apareados de pacientes hospitalizados, uno con infecciones resistentes a antimicrobianas (n es igual 169) y otro no infectado (n es igual 169), requiriendo ambos grupos tratamientos por comorbilidades, cirugía y estancia en UCI (Índice de Propensión 2). La diferencia del coste promedio de hospitalización y la duración de la hospitalización fueron significativamente mayores entre ambos grupos (29 069 US$; p menor que 0,001) y (11 días; p menor que 0,001). Resultados similares (21 208 US$; p menor que 0,001) y (6,7 días; p menor que 0,001) se obtuvieron cuando ambos grupos de pacientes requirieron adicionalmente tratamientos por IN (Índice de Propensión 3).
Un estudio publicado por Rottier y cols. (2012) (11) en el que se estimaba la asociación de las bacteriemias por enterobacterias productoras de BLEA demostró que la producción de BLEA en las bacteriemias por enterobacterias se asocia a una elevada mortalidad, teniendo los pacientes con bacteriemia por enterobacterias productoras de BLEA un 52% más de posibilidades de morir que los infectados por aislamientos no productores de estas beta LM. Adicionalmente, la OR ajustada por terapia empírica inadecuada fue de 1,37 (IC del 95%: 1,04-1,82, X2 (chi-cuadrado) es igual 22%, n es igual 12 estudios), lo cual indica que los pacientes infectados con bacteriemia por enterobacterias productoras de BLEA, tienen un 37 más posibilidades de morir que los infectados con aislamientos no productores de BLEA cuando se les administra una terapia empírica inadecuada.
El efecto de la administración de una terapia inicial apropiada (TIA) sobre el riesgo de morir durante las infecciones por microorganismos resistentes a antibióticos ha sido documentada en diferentes tipos de estudios (clínicos y observacionales) (12-16) realizados en poblaciones de pacientes diversas (hospitalizados en UCI, hospitalizados en UCI y con infección documentada, con bacteriemia por E. coli, con neumonía asociada a ventilación pulmonar, con bacteriemias y por sépsis asociada a BGN). En todos estos estudios, las tasas de mortalidad entre los pacientes que recibieron la TIA fueron menores (4,2%- 36,4%) que las de aquellos pacientes que no recibieron una TIA (11,3%-52,1%).
El retraso en la administración de la TIA (definida como aquélla en la que la administración del fármaco se inicia dentro de la primera hora de comienzo de la hipotensión característica del choque séptico en las infecciones graves por BGN resistentes a antibióticos) tiene profundos efectos sobre la mortalidad de los pacientes infectados con este tipo de microorganismos.
En este sentido, en un estudio realizado en 2731 de pacientes con choque séptico, la magnitud de las OR de mortalidad se incrementan un 67% entre la primera y segunda hora de inicio del choque séptico (17) indicando que entre los pacientes que no reciben la TIA existe un 67% más de posibilidades de morir entre la primera y segunda hora de aparición del choque séptico que los pacientes que sí la recibieron. Esta probabilidad se incrementa hasta un 925% a las 36 horas de inicio de la hipotensión.
El retraso en la administración del TIA tiene, además, un efecto sobre la duración de la hospitalización. Se ha documentado que 24 horas de retraso en la administración de la TIA determinará 1,75 días adicionales de hospitalización (18).
Otro de los parámetros relacionados con la terapia antimicrobiana, y de importancia a la hora de evaluar las razones por las cuales se pueden haber producidos fallos en el tratamiento de las infecciones por BGN, es el NNT (del inglés Number Needed to Treat With Appropriate Antibiotic Therapy to Save One Life). El NNT expresa el número de pacientes que se deben tratar con la terapia antimicrobiana adecuada para salvar una vida dentro del grupo de análisis. El NNT se calcula a partir de la mortalidad ajustada por estratos según la gravedad de la infección (índice APACHE-Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) y para cada variable confundente (choque séptico, ventilación mecánica, patrones de resistencia a antibióticos) como una mortalidad estrato-específica, que al final permitirá obtener una mortalidad promedio ponderada y ajustada por grupos de terapia apropiada e inapropiada de grupos de antibióticos.
Un estudio realizado por Vazquez-Guillamet y cols. (2014) (19), obtuvo como resultados que para toda la cohorte (N es igual 2594), el NNT fue de 4,0 (IC del 95%: 3,7-4,3), resultado que se interpreta en que es necesario aplicar la terapia adecuada a 4 pacientes para prevenir una muerte. Los mayores NNT sin ajuste por prevalencia del patógeno fueron los de los microorganismos anaerobios (NNT es igual 18), seguidos de los de los microorganismos MRA y los de S. aureus metacilina-resistentes (NNT es igual 5). Los resultados de este tipo de análisis apoyan la importancia de una terapia antibiótica apropiada inicial (TAAI) como determinante en la recuperación de los pacientes infectados y con sepsis por BGN.
En un estudio (20) realizado en una cohorte de 1.604 pacientes infectados con BGN que presentaban bacteriemia y sepsis, el porcentaje de pacientes que sobrevivió a la sepsis grave per se (60%) fue significativamente mayor (p menor que 0,001) que los que sobrevivieron durante la sepsis por BGN no tratada con la TAAI (10%) o infecciones sépticas asociadas a BGN-MRA (3%), ventilación mecánica (15%) y vasopresores (38%). Un paciente hospitalizado y que presenta infección por BGN MRA tiene un 130% más posibilidades de no haber recibido la TAAI que aquéllos que no presentan este tipo de infección y entre aquellos hospitalizados, los que han sido tratados con polimicrobiales tienen un 90% más de posibilidades de no estar recibiendo la TAAI en comparación con los que no recibieron este tipo de tratamiento.
Aun aplicando estos conocimientos a la práctica médica, existen muchas posibilidades de cometer errores a la hora de tratar una cohorte de pacientes por infecciones debidas a BGN resistentes a antibióticos. Estos errores pueden estar asociados a mecanismos que no guardan relación con la aplicación de la TAAI, tales como (20):
1. Las infecciones por patógenos frecuentes, pero con mecanismos de resistencia antibiótica poco frecuentes:
• El 16% las infecciones por aislamientos de P. aeruginosa
MRA.
• Las infecciones por Enterobacteriaceae que son atribuidas a:
– K. pneumoniae en el 20% de los casos, de los cuales un 6% son productoras de BLEA.
– E. coli en el 26% de los casos, de los cuales un 5% son productoras de BLEA.
2. Las infecciones por patógenos infrecuentes, pero que expresan mecanismos de resistencia frecuentes:
• El 7% de las infecciones por Acinetobacter, que en el
60% de los casos son carbapenem-resistentes.
• El 2% de las infecciones por Stenotrophomonas maltophilla, que en el 60% de los casos son carbapenem-resistentes.
3. La ausencia de tratamiento empírico en las primeras 24 horas de hospitalización, que generalmente representa el 25% de los casos en la cohorte
Un factor que puede plantear retos terapéuticos y conducir a errores en el tratamiento de infecciones por BGN resistentes a antibióticos es la sub-dosificación de A Beta L como consecuencia de un aclaramiento renal (AR) incrementado (Aclaramiento de Creatinina mayor que 130 ml/min/1,73 m2), derivado de la expresión de tasas de filtración glomerular (TFG) supra normales en pacientes con traumas graves, sepsis y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) (21,22).
De acuerdo con lo descrito en la literatura, el tipo de terapia antibacteriana que se seleccione puede plantear problemas a la hora de tratar las infecciones por BGN resistentes a antibióticos. A este respecto existen tendencias orientadas hacia la adopción de terapias de combinación con dos antibióticos y esquemas basados en el uso de un antimicrobiano únicamente (monoterapias). En la actualidad, existen evidencias a favor y en contra de las terapias de combinación que están limitando la llegada a consensos. Una de las evidencias a favor de las terapias de combinación la aportó el trabajo de Kumar y cols. (2010) (23), en el cual se comparan las tasas de supervivencia de cohortes de pacientes con choque séptico debido a la infección por BGN y bacterias Gram-positivas (BGP). Los resultados de estos estudios demostraron que la supervivencia de estos pacientes a los 28 días del choque séptico es significativamente mayor (p es igual 0,0002) entre los que se administró terapia de combinación en comparación con los que siguieron un régimen monoterápico.
Otro de los factores que sin duda ha contribuido a la emergencia actual de las resistencias a los antibióticos lo constituye el exceso de empirismo existente en el diseño de los tratamientos, sobre la base de la falacia antibiótica que sugiere que la efectividad de la antibioterapia es mayor mientras más amplio es su espectro. De acuerdo a esto, en un estudio reciente se llevó a cabo el desescalado del tratamiento en dos grupos de pacientes con sepsis grave/ choque séptico, hospitalizados en la UCI y tratados empíricamente con antibióticos de amplio espectro en un caso. Los resultados del estudio demostraron que el desescalado tiene un efecto protector reduciendo las tasas de mortalidad asociadas a la terapia empírica inapropiada a los 90 días de hospitalización, a nivel general (hospital) y en la UCI (24)
Conclusiones
En relación con la terapia de las BGN resistentes a antibióticos se puede concluir que:
1. En la actualidad siguen surgiendo problemas graves en relación con el uso de los antibióticos, que seguramente plantearán grandes retos en la terapia médica futura.
2. Se debe hacer lo correcto desde el primer momento, afrontando los problemas sobre la base de los conocimientos existentes y comprendiendo los aspectos epidemiológicos, que permitirán tener una idea de la probabilidad de estar enfrentando un caso de resistencia a antibióticos.
3. Se deben adoptar terapias a la medida, tomando en consideración aquellos factores no relacionados con la terapia antibiótica apropiada como el aclaramiento renal incrementado, la posibilidad de instaurar terapias de combinación y el desescalado de los tratamientos.
Referencias:
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