CONGRESO IDSA – OPTIMIZANDO LA ADHERENCIA A LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL: ALTERNATIVAS ACTUALES Y FUTURAS
En la Reunión Anual organizada por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) y realizada en la ciudad de San Diego, Estados Unidos, se revisaron las terapias antirretrovirales en pacientes infectados con por VIH.
Para comenzar esta exposición nada mejor que recordar un dicho del Prof. Everett Koop: “Las drogas no funcionan si la gente no las toma” Partiendo de esta premisa aquí se analiza el problema de la adherencia al TARV, particularmente al tratamiento precoz a la luz de los resultados del estudio START y a la adherencia a la profilaxis preexposición.
En un metaanálisis, que incluyó más de 28.000 pacientes de 228 estudios realizados en diversos países, se observó que la tasa de adherencia alcanzaba el 54.7% en los países de altos ingresos, y el 77.1% en los países más pobres (1).
Estos datos echan por tierra un importante pre concepto acerca de quiénes serán adherentes al tratamiento y quiénes no.
En otro metaanálisis, basado en datos del sistema Medicare entre 1948 y 1998, fue observado que los tratamientos contra el VIH fueron los que contaron con la mayor tasa de adherencia promedio, claramente por encima de los tratamientos para otras afecciones crónicas, tales como: artritis, trastornos gastrointestinales, cáncer, enfermedad cardiovascular y diabetes (2).
Sin embargo, la situación dista de ser ideal. El éxito del TARV fundamentalmente depende de una óptima adherencia a la medicación.
La adherencia inadecuada continúa siendo una de las principales razones de malos resultados y falta de beneficios con el tratamiento.
Una tasa de adherencia del 95% es considerada una meta de tratamiento, y esto equivale al olvido de una dosis por mes en un régimen de una sola toma diaria.
Si bien los pacientes en general manifiestan preferir esquemas de una toma diaria los estudios sugieren que las diferencias en tasas de adherencia con esos esquemas, en comparación con los regímenes de más tomas, no son necesariamente relevantes.
Los factores que influyen sobre la tasa de adherencia son múltiples, y pueden agruparse en los relacionados con las características de los pacientes (socio demográficas, raciales, étnicas, alcoholismo, uso de drogas, falta de soporte social, aspectos psicológicos, estrés), con la relación entre el paciente y el proveedor del tratamiento (entrega adecuada en tiempo, empatía, respecto, etc.), con las características del tratamiento (complejidad, efectos adversos, cantidad de tomas) y con factores contextuales (distancia entre el domicilio del paciente y la clínica, horarios de atención inconvenientes, falta de vivienda fija).
La adherencia debe ser mensurada. Se han propuesto numerosas maneras de medir el cumplimiento del tratamiento en VIH: reportes del paciente, conteo de pastillas, determinación de niveles de droga en sangre o en cuero cabelludo, registros de farmacias, métodos electrónicos, etc.
La medición de la carga viral es una excelente y fidedigna manera de mensurar la adherencia al tratamiento (3).
El reporte por parte de los propios pacientes tiene algunas fortalezas, tales como: el bajo costo, la mínima carga para los participantes, la facilidad y la velocidad de administración, la flexibilidad en términos de modo de administración y los tiempos de evaluación, la posibilidad de incluir información específica acerca del tiempo y dosis de regímenes heterogéneos, y su elevada especificidad.
Los pacientes que reconocen su falta de adherencia son absolutamente creíbles.
Pero también el autorreporte tiene defectos, tales como: la posibilidad de importantes sesgos y una potencial sobre estimación de la adherencia, en comparación con los métodos electrónicos de monitorización.
El autorreporte debe ser complementado con la repregunta por parte de los médicos, particularmente en situaciones de comunicación de adherencias moderadas a buenas en la búsqueda de su adecuación a la situación real utilizando cuestionarios de respuestas abiertas, interrogar de modo que la falta de adherencia sea presentada como esperada y aceptada (por ejemplo, “muchos pacientes encuentran dificultades en tomar todas sus medicaciones para el VIH tal como fueron prescriptas; ¿cuántas de sus dosis no tomó usted en los últimos 7 días?”), y enfocar en las conductas recientes para acotar los tiempos de evaluación.
Otra manera de mejorar su sensibilidad es utilizar rellamados, listas de medicación, diagramas de tomas, etc.
En los últimos años se han desarrollado métodos tecnológicos para la monitorización de la adherencia al tratamiento por medio de dispositivos conectados a los teléfonos celulares (www.wisepill.com).
Estas metodologías todavía no han sido totalmente evaluadas, y son excesivamente costosas.
La monitorización a través de la determinación de los niveles de antirretrovirales, tanto en sangre como en cuero cabelludo, parece ser una herramienta útil, pero todavía son necesarios más estudios.
Algunas mejoras en las características específicas de las drogas han sido importantes para maximizar la adherencia a los tratamientos: i) menores tasas de eventos adversos; ii) uso de medicaciones de vida media más prolongada [menos tomas y menor riesgo de olvidos]; iii) reducción del número de pastillas [co-formulaciones]; iv) otras.
La posibilidad de contar con formulaciones de dosis fijas (CDF) ha representado un gran avance en términos de adherencia.
En un metaanálisis se ha mostrado que el uso de DCF se asoció con una disminución del 26% del riesgo de no adherencia (4)
Las CDF cuentan con varias ventajas: i) menor carga de pastillas; ii) mejoría de la adherencia; iii) mejoría de la calidad de vida; iv) menor posibilidad de errores de prescripción; v) mayores probabilidades de cumplimiento con el tratamiento indicado; vi) facilitar el funcionamiento de los grandes programas de provisión; vii) reducción de costos cuando pueden utilizarse genéricos.
Entre sus desventajas pueden mencionarse: i) la dificultad para usarlos cuando exista toxicidad frente a uno de los componentes; ii) la limitada disponibilidad de formulaciones pediátricas; iii) los mayores costos cuando no exista disponibilidad de genéricos.
Otro inconveniente de las CDF es que cuando se suspenden, y debido a las diferentes vidas medias de las drogas, es posible que se genere una situación de monoterapia que pueda incrementar los riesgos de emergencia de mutaciones de resistencia (5).
Un reciente metaanálisis evaluó los resultados de los TARV de una toma diaria y los comparó con los regímenes de dos tomas diarias (6.)
Fueron incluidos 6312 pacientes de 19 estudios clínicos aleatorizados. Los resultados mostraron tasas de adherencia significativamente superiores para los regímenes de una toma diaria (diferencia es igual 2.55%; IC 95% 1.23-3.87; p es igual 0.0002), pero sin que se relacionaran con diferencias en cuanto a la tasa de supresión viral.
En conclusión, los regímenes de una toma diaria mejoran la adherencia, pero esa mejoría tiene una traducción mínima sobre los resultados virológicos. La adherencia a los TARV durante el embarazo es un tema de vital importancia.
En otro metaanálisis llevado a cabo por Nachega (7) sobre más de 20 mil pacientes de 51 estudios clínicos se observó que durante el embarazo la adherencia de las mujeres alcanzaba el 75.5%, pero caía drásticamente en el post-parto (53%). De todos modos, la tasa de adherencia todavía se encuentra por debajo de lo deseado (80%), y continúa siendo un desafío.
Se han postulado numerosas intervenciones con el objeto de mejorar la adherencia al TARV. Según diversos estudios la implementación de oficinas de asesoramiento ha demostrado ser una intervención eficaz en la mejora de las tasas de adherencia. Por el contrario, no ha sido recomendada la estrategia de Tratamiento Directamente Observado (DOT). El uso de métodos electrónicos para controlar la adherencia parecería ser promisorio, y ha demostrado buenos resultados en algunos estudios, pero todavía se asocia con costos muy elevados.
Los dispositivos recordatorios y el uso de tecnologías de comunicación con componentes interactivos han sido recomendados con una fortaleza IB.
En conclusión, podría haber un efecto aditivo de las diversas modalidades de intervenciones propuestas. Tal vez la mejor estrategia sea el uso escalonado de los diferentes tipos de intervención. Los estudios de profilaxis pre-exposición han demostrado una eficacia para la protección variable, y la relacionada con la adherencia. Cuando se detectan niveles plasmáticos elevados de TDF, indicadores de buena adherencia, la tasa de protección alcanza valores superiores al 90% (8).
Un estudio recientemente publicado encontró una tasa de protección del 100% cuando la profilaxis pre-exposición fue tomada correctamente, y la adherencia fue mayor al 98% (9) (ninguna infección sobre 750 participantes).
En un estudio presentado en la 10ª Conferencia sobre Tratamiento del VIH, Prevención y Adherencia, celebrada en 2015, se expuso un trabajo observacional (10) conducido por la CFAR Network of Integrated Clinical System, con datos prospectivos de más de 30 mil pacientes de 8 clínicas de Estados Unidos seguidos desde 1996.
En este estudio se comunicaba que el 87% de los pacientes VIH bajo tratamiento en Estados Unidos se encontraba indetectable, habiendo partido de una tasa de algo más del 20% en 1997.
En ese trabajo también se pudo apreciar que el tiempo transcurrido hasta llegar a una tasa de indetectabilidad cercana al 90% fue progresivamente menor, en la medida que fueron mejorando los tratamientos disponibles.
En otro interesante estudio se analizaron 14 mil pacientes bajo tratamiento antirretroviral que hubieran tenido, al menos, 2 determinaciones de carga viral anuales durante un período de 4 años; y se observó que, en promedio, 84 días por año cada paciente tenía una carga viral superior a las 1500 copias (11).
Las tasas de adherencia al tratamiento son menores en los adultos jóvenes.
Un estudio reciente mostró que esas tasas fueron significativamente
menores en el grupo de pacientes de 18 a 24 años de edad, en comparación con los grupos de pacientes de más de 25 años de edad (73% vs. 86%) y, por consiguiente, las tasas de supresión viral fueron también menores (33% vs. 61%) (12).
En las guías clínicas para mejorar la adherencia al TARV, publicadas en 2012V (13), se concluía: i) que los autorreportes de adherencia deberían ser realizados de manera rutinaria para todos los pacientes [A-II]; ii) que los datos de farmacias sean recomendados para la monitorización de la
adherencia [B-II] y que no sean recomendados rutinariamente; iii) que la medición de concentraciones de drogas se hagan en plasma [C-III]; iv) que el recuento de pastillas sea realizado por el cuerpo médico [C-III]; v) que la monitorización sean electrónica [C-I].
Ese consenso también recomienda que en los pacientes naïve ante similares eficacia y tolerabilidad debería optarse por el tratamiento de una sola toma diaria (B-II); mientras que en los pacientes experimentados que reciban regímenes complejos o pobremente tolerados se debería cambiar a terapias de una sola toma diaria de eficacia equivalente (B-III).
Finalmente, entre regímenes de iguales eficacia y seguridad son preferibles las CDF para disminuir la carga de pastillas (B-III).
Es fundamental mejorar las tasas de testeo, de diagnóstico, de retención en el sistema de salud y TARV para poder tener bajo control la infección.
En Estados Unidos, según estimaciones recientes el 72% de las PVVIH no tiene controlada su carga viral.
En resumen, se han registrado importantes avances en el campo de la adherencia al TARV, pero todavía persisten algunos desafíos, tales como: las disparidades en las tasas registradas en los diferentes subgrupos de pacientes, o el método de monitorización de la adherencia.
La adherencia está estrechamente ligada a la tolerabilidad y la conveniencia, así como al contexto social de cada paciente.
Referencias
1 Mills EJ, Nachega JB, Buchan I, Orbinski J, Attaran A, Singh S, et al. Adherence to antiretroviral therapy in sub- Saharan Africa and North America: a meta-analysis. JAMA 2006;296(6):679-90.
2 Di Matteo MR. Variations in Patients’ Adherence to Medical Recommendations A Quantitative Review of 50 Years of Research. Medical Care 2004;42(3):200-209.
3 Nachega JB, Hislop M, Dowdy DW, Chaisson RE, Regensberg L, Maartens G. Adherence to nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-based HIV therapy and virologic outcomes. Ann Intern Med. 2007;146(8):564-73.
4 Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120(8):713-9.
5 Taylor S, Allen S, Fidler S, et al. Stop study: after discontinuation of efavirenz, lasma concentrations may persist for 2 weeks or longer. In: 11th Conference on Retroviruses and Opportunistics Infections (CROI), San Francisco, CA, USA, 2004, abstract 131.
6 Nachega JB, Parienti JJ, Uthman OA, Gross R, Dowdy DW, Sax PE, et al. Lower pill burden and once-daily antiretroviral treatment regimens for HIV infection: A meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Infect Dis. 2014;58(9):1297- 307.
7 Nachega JB, Uthman OA, Anderson J, Peltzer K, Wampold S, Cotton MF, et al. Adherence to antiretroviral therapy during and after pregnancy in low-income, middle-income, and high-income countries: a systematic review and metaanalysis. AIDS. 2012;26(16):2039-52.
8 Grant RM, Lama JR, Anderson PL, McMahan V, Liu AY, Vargas L, et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N Engl J Med. 2010;363(27):2587-99.
9 Haberer JE, Baeten JM, Campbell J, Wangisi J, Katabira E, Ronald A, et al. Adherence to antiretroviral prophylaxis for HIV prevention: a substudy cohort within a clinical trial of serodiscordant couples in East Africa. PLoS Med. 2013;10(9):e1001511.
10 Simoni J, Nance R, Wilson I, Mayer K, Aunon F, Safren A, et al. Diminishing “Clinical Viral Load” in a Nationally Distributed Cohort in the United States: What´s Adherence Got to do With It?: Presented in the 10th International Conference on HIV Treatment and Prevention Adherence, Miami, FL, 28-30 june 2015. Abstract #259.
11 Marks G, Gardner LI, Rose CE, Zinski A, Moore RD, Holman S, et al. Time above1500copies: a viral load measure for assessingtransmission risk of HIV-positive patients in care. AIDS 2015;29(8):947-54.
12 Beer L, Mattson CL, Prejean J, Shouse L. Clinical and Behavioral Characteristics of HIV-infected Young Adults in Care in the United States Clinical and Behavioral Characteristics of HIV-infected Young Adults in Care in the United States. Presented in the 10th International Conference on HIV Treatment and Prevention Adherence, Miami, FL, 28-30 june 2015. Abstract #O-8.
13 Thompson MA, Mugavero MJ, Amico KR, Cargill VA, Chang LW, Gross R, et al. Guidelines for improving entry into and retention in care andantiretroviral adherence for persons with HIV: evidence-based recommendations from an International Association of Physicians in AIDSCare panel. Ann Intern Med. 2012;156(11):817-33.
