Congreso ISICEM – Ajustando el tratamiento de candidiasis invasiva: ¿Por qué?, ¿cuándo? y ¿cómo?
En la edición número 34 del Simposio Internacional de Cuidados Intensivos y Medicina de Emergencia, realizado en marzo de 2014, en la ciudad de Bruselas, Bélgica y organizado por Intensive, destacan entre otras ponencias las controversias clínicas en el tratamiento de la candidiasis invasiva.
Hace ya más de 100 años, Paul Erlich, en ocasión del 17° Congreso Internacional de Quimioterapia, dijo, en referencia al tratamiento de las enfermedades infecciosas, que lo ideal era “pegar fuerte y rápido” (Hit hard and fast), queriendo resaltar que es necesario utilizar la mejor herramienta disponible lo más rápido posible.
En el año 2013, en la Campaña Sobreviviendo a la Sepsis, estos conceptos fueron reiterados (1): la administración de antimicrobianos intravenosos efectivos dentro de la primera hora del reconocimiento de la sepsis o del shock séptico es un objetivo de la terapia. La terapia anti-infecciosa inicial debe hacerse con una o más drogas que tengan actividad contra los patógenos más probables (ya sean bacterias, hongos o virus) y que penetren en concentraciones adecuadas dentro de los tejidos que son presuntamente la fuente de la sepsis. Este régimen anti-microbiano debe ser re-evaluado en forma diaria, de acuerdo a los resultados de los cultivos, para realizar cuanto antes el des-escalonamiento.
En el manejo de las infecciones fúngicas invasivas se ha asistido en los últimos años a un cambio de paradigma. Anteriormente se utilizaba fluconazol, ya sea como terapia profiláctica o empírica, en dosis generalmente bajas (no más de 200 mg), a fin de evitar la aparición de efectos adversos, y en cursos más bien prolongados. El nuevo paradigma sostiene el uso de las drogas más potentes en forma inicial, con el objeto de lograr efectos fungicidas, para luego proceder al des-escalonamiento, en dosis altas para limitar la emergencia de resistencia, y en cursos en general más breves, de alrededor de 10 días.
En un análisis retrospectivo publicado por Ortega (2) se evaluaron 433 episodios de candidemia ocurridos en una única institución durante el período 1994-2008.
Se observó que la mortalidad global fue del 30%, pero en el período 2004-2008 fue significativamente inferior al período 1994-2004 (22 vs. 36%, p es igual a 0,03). Cuando se investigó la mortalidad asociada a las diferentes drogas, se vio que la gran diferencia fue la introducción de las equinocandinas, ya que la mortalidad asociada a ellas fue de alrededor del 10%, frente a un 27% de fluconazol, un 23% de los triazólicos en general, y un 46% de anfotericina B desoxicolato.
Otro estudio conducido por Andes (3) mostró que los cuadros de candidemia ocasionados por C. tropicalis se asociaron significativamente con una mayor mortalidad en comparación con los producidos por otras especies en conjunto (41 vs. 29%, p menor que 0,0001), mientras que los causados por C. parapsilosis tuvieron menor mortalidad frente a los debidos al resto de las especies (22,7 vs. 33%, p menor que 0,001). En cuanto a los tratamientos, los pacientes tratados con equinocandinas tuvieron menor mortalidad en comparación con los manejados con otros regímenes antifúngicos (27 vs. 36%, p menor que 0,0001).
Por estas razones, las guías publicadas en 2012 por el Grupo de Estudio de Infecciones Fúngicas (EFISG, por sus siglas en inglés), de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCCMID) recomiendan fuertemente el uso de equinocandinas para el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes no neutropénicos. Con una recomendación de grado moderado figuran anfotericina B liposomal y voriconazol, y con una recomendación marginal, fluconazol y anfotericina B complejo lipídico. No están recomendadas anfotericina B desoxicolato, itraconazol, posaconazol y las combinaciones (4).
Hay muchas razones que apoyan la indicación de equinocandinas como fármaco antifúngico de primera elección para el tratamiento de candidemia/candidiasis invasiva. La primera de ellas es que se trata de un grupo de drogas con espectro de acción más amplio en comparación con fluconazol, ya que es activa contra especies que habitualmente son resistentes, como C. glabrata y C. krusei. En segundo lugar, debe mencionarse que la resistencia contra equinocandinas es muy rara. Las equinocandinas tienen además actividad en la biopelícula, un aspecto muy importante, especialmente cuando se deben tratar infecciones vinculadas con catéteres. También se describe que las equinocandinas tienen actividad fungicida, a diferencia de fluconazol, que posee actividad fungistática. El perfil de seguridad de las equinocandinas es superior en comparación con el de anfotericina B y no se describen interacciones de relevancia clínica entre equinocandinas y otros fármacos. Por último, al menos un estudio clínico ha demostrado superioridad de una equinocandina en comparación con fluconazol.
En las guías europeas para el manejo de las infecciones intra-abdominales por Candida spp (5), se recomiendan las equinocandinas como fármaco de elección para el tratamiento empírico, con similar nivel de evidencia que anfotericina B liposomal (A-II). Todas las guías publicadas en los últimos años sugieren el uso de equinocandinas como terapia de elección en el manejo de candidemia, como por ejemplo, las guías de IDSA y de la Sociedad Italiana de Infectologia (6,7).
El momento en el que se inicie la terapia antifúngica es un factor clave para el éxito del tratamiento. Esto es de gran importancia, entre otras cosas, porque una parte considerable de los casos son asistidos en sala general. En un estudio del grupo del Dr. Bassetti, el 38% de los pacientes con candidemia (133 de 348) fue asistido en sala general. Sólo el 2% de ellos inició la terapia antifúngica dentro de las primeras 24 horas de realizado el diagnóstico. En la gran mayoría (69% de los casos) se comenzó el tratamiento más allá de las 72 horas. Cuando se analizó la mortalidad, se observó que cuando el tratamiento se iniciaba en las primeras 48 horas ésta era del 20%, pero ascendía significativamente más allá de ese lapso (8).
A fin de optimizar la terapia antifúngica, es importante monitorizar estrechamente la respuesta al tratamiento. Se deben tomar hemocultivos diariamente, para guiar la duración del tratamiento, ya que el mismo se extenderá por 14 días luego el primer hemocultivo negativo. Hay que investigar la fuente de la infección, más allá de retirar todos los catéteres. Por último, es imprescindible realizar los estudios microbiológicos completos, con la identificación de la especie de Candida y la obtención de tests de susceptibilidad.
La instauración precoz de un tratamiento adecuado es una condición fundamental pero no suficiente para mejorar la sobrevida de los pacientes con infección grave por Candida. El control de la fuente de la infección es al menos tan importante como la instauración de una terapia precoz. En un estudio conducido por Kollef (9), en el que se incluyeron 224 sujetos con shock séptico y un hemocultivo positivo para Candida spp, se observó que ambas condiciones fueron necesarias para obtener una mortalidad significativamente menor, en comparación con la presencia de una sola o ninguna de ellas. Un estudio aún no publicado en el que participó el grupo del Dr. Bassetti, arrojó resultados similares.
Cuando el foco involucrado es una catéter venoso central, la indicación es su remoción, y no su reemplazo a través de cuerda de piano (A-II) (4). En caso de que no sea posible su retiro, se sugiere la administración de antifúngicos con buena actividad sobre la biopelícula (equinocandinas, anfotericina B liposomal o anfotericina B complejo lipídico) (recomendación B-II). El uso de azólicos o anfotericina B desoxicolato está recomendado con un nivel inferior de evidencia (D-II).
En cuanto a la duración de la terapia antifúngica en candidemia, la guías europeas4 sugieren tratar durante 14 días luego del primer hemocultivo negativo (B-II). Para detectar compromiso de órganos se debe realizar ecocardiograma transesofágico, fondo de ojo y doppler arterial y venoso. También está recomendado des-escalonar a fluconazol luego de 10 días de terapia endovenosa, si las especies aisladas son susceptibles, y el paciente está estable y con tolerancia a vía oral (B-II) (4). Sin embargo, no todas las guías están de acuerdo en cuál es el momento del des-escalonamiento: las guías de IDSA sugieren hacerlo a los 3-5 días (6), mientras que las guías de candidiasis intra-abdominal lo indican a los 5-7 días (5). En ningún caso hay datos que lo sustenten, sino que se trata de opinión de expertos. Por lo tanto, la decisión de des-escalonar debe estar basada en factores dependientes de cada paciente y del patógeno involucrado.
Referencias
1. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013 Feb; 41(2):580-637.
2. Ortega M, Marco F, Soriano A, Almela M, Martínez JA, Pitart C, et al. Candida spp. bloodstream infection: influence of antifungal treatment on outcome. J Antimicrob Chemother. 2010 Mar; 65(3):562-8.
3. Andes DR, Safdar N, Baddley JW, Playford G, Reboli AC, Rex JH, et al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis. 2012 Apr; 54(8):1110-22.
4. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, Garbino J, Kullberg BJ, Lortholary O, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect. 2012 Dec; 18 Suppl 7:19-37.
5. Bassetti M, Marchetti M, Chakrabarti A, Colizza S, Garnacho-Montero J, Kett DH, et al. A research agenda on the management of intra- abdominal candidiasis: results from a consensus of multinational experts. Intensive Care Med. 2013 Dec; 39(12):2092-106.
6. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1; 48(5):503-35.
7. Scudeller L, Viscoli C, Menichetti F, Del Bono V, Cristini F, Tascini C, et al. An Italian consensus for invasive candidiasis management (ITALIC). Infection. 2014 Apr; 42(2):263-79.
8. Bassetti M, Molinari MP, Mussap M, Viscoli C, Righi E. Candidaemia in internal medicine departments: the burden of a rising problem. Clin Microbiol Infect. 2013 Jun; 19(6):E281-4.
9. Kollef M, Micek S, Hampton N, Doherty JA, Kumar A. Septic shock attributed to Candida infection: importance of empiric therapy and source control. Clin Infect Dis. 2012 Jun; 54(12):1739-46.
