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Congreso ISICEM – Comenzando precozmente el tratamiento: Abordajes para pacientes de mayor riesgo con candidiasis invasiva

erica

21 Octubre

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En el último Congreso 2014, de la Intensive Care and Emergency Medicine, realizado en Bruselas, Bélgica, una de sus destacads ponencias fue como enfrentar la candidiasis invasiva en pacientes de mayor riesgo.

Actualmente están descritos numerosos factores de riesgo favorecedores de la producción de candidiasis invasiva (CI) en sujetos hospitalizados en unidades de cuidados intensivos (UCI): estadía prolongada en UCI, tratamiento con corticoesteroides, diabetes mellitus, edad avanzada, catéteres venosos centrales, cirugía gastrointestinal, nutrición parenteral total, terapia prolongada con antibióticos, uso de agentes inmunosupresores, quimioterapia, cuadros de elevada gravedad (score de APACHE II >20), neutropenia, terapia de reemplazo renal, malnutrición, colonización de numerosos sitios corporales, quemaduras (>50% de la superficie corporal) y trauma grave. Sobre algunos de ellos es posible actuar, como por ejemplo en la administración de antibióticos de amplio espectro durante períodos prolongados, y en la presencia de catéteres venosos centrales por largo tiempo.

Los pacientes quirúrgicos y los individuos admitidos en UCI son los que más probabilidad tienen de desarrollar un cuadro de CI.

En los últimos años, probablemente debido a la diseminación del uso de fluconazol como agente profiláctico, se ha observado un incremento de la incidencia de CI ocasionada por especies de Candida no albicans. Las más frecuentes son C. glabrata, C. parapsilosis (menos susceptible in vitro a equinocandinas), C. tropicales (más frecuente en pacientes neutropénicos), C. krusei (resistente a fluconazol de manera innata) y C. guilliermondii (menos susceptible a equinocandinas y fluconazol). Es cada vez más importante conocer cuál es la epidemiología en cada UCI, ya que la respuesta a los tratamientos no es igual. En un trabajo publicado por el grupo de investigación del Dr. Dimopoulos, se observó que la tasa de mortalidad fue significativamente más elevada en los casos de CI por especies no albicans en comparación con la de las infecciones causadas por C. albicans (90% vs. 52,8%, p=0,005)1. La tasa de mortalidad relacionada con las infecciones invasivas por Candida spp, según diversos estudios, es superior al 30%, con ligeras variaciones dependiendo de cuál sea la especie involucrada. Un estudio conducido por Pappas2 mostró que el riesgo de muerte asociado a CI aumentaba conforme se incrementaba la gravedad del paciente, independientemente de la especie involucrada.

De todos modos, el factor que más se ha asociado con mortalidad en candidemia es la demora en la instauración del tratamiento. En un estudio realizado en los Estados Unidos3, en el que se incluyeron 157 pacientes hospitalizados en terapia intensiva, se concluyó que la administración de la terapia antifúngica dentro de las 12 horas posteriores al primer hemocultivo positivo para Candida spp se asoció significativamente con menor mortalidad (OR 2,09, p=0,018), en comparación con el inicio del tratamiento más allá de ese lapso. Otro trabajo, con 230 pacientes de 4 centros, también de los Estados Unidos encontró resultados similares4. Por último, en un estudio europeo que incluyó 2731 pacientes de 14 UCIs, mostró que la mortalidad se incrementaba en casi un 12% por cada hora de demora en la instauración de la terapia antifúngica5. Además de la instauración precoz del tratamiento antifúngico, la terapia debe ser adecuada. El tratamiento empírico inadecuado fue un factor que se asoció significativamente con mayor mortalidad, tanto en infecciones causadas por C. albicans (p=0,0001) como por C. no albicans (p=0,0002)6. En los pacientes hospitalizados en UCI en los que se obtiene un hemocultivo positivo para Candida spp, está indicado remover los catéteres centrales. Sin embargo, es posible que algunos casos se traten de candidemias transitorias, auto-limitadas. De todos modos, no es posible identificar qué pacientes tendrán una candidemia transitoria y cuáles presentarán una candidemia. Por lo tanto, debe asumirse que todo hemocultivo positivo para Candida spp puede terminar como una enfermedad invasiva, y debe ser tratado. En cuanto al tratamiento de la candidemia, debe diferenciarse entre profilaxis, tratamiento anticipado (pre-emptive treatment) y tratamiento empírico. La profilaxis, mayormente con fluconazol, se debe instaurar cuando están presentes los factores de riesgo para candidemia, aún cuando los biomarcadores, los signos clínicos y los cultivos sean negativos. El tratamiento anticipado se debe indicar en pacientes con factores de riesgo y biomarcadores positivos, antes de que los signos clínicos y los estudios micológicos se presenten. Esta situación es más común en los pacientes neutropénicos o trasplantados, no siendo muy usual en terapia intensiva. En ellos se utiliza en general el tratamiento empírico (factores de riesgo, biomarcadores y signos clínicos presentes, aún sin cultivos positivos).

Una población en la que las infecciones fúngicas invasivas (IFIs) son muy frecuentes es la de los pacientes mayores de 65 años. En ellos, si bien la distribución de especies de Candida spp es similar a la de otros grupos etarios, la decisión de instaurar un tratamiento es mucho más compleja, debido a la mayor probabilidad de eventos adversos e interacciones entre drogas7. La decisión de iniciar un tratamiento anti-fúngico en pacientes hospitalizados en UCI no es sencillla, por lo que han sido desarrollados numerosos scores o índices para ayudar en esa decisión. Entre los más utilizados se puede mencionar al score de Candida (León, 2006-9), en el que se consideran la cirugía en la admisión a UCI, la necesidad de nutrición parenteral total (NPT), la presencia de sepsis grave y la colonización por Candida spp. Tres o más puntos en este score sugieren alto riesgo de CI. El score desarrollado por Ostrosky-Zeichner considera para el diagnóstico de CI la evaluación, en el cuarto día de estadía en la UCI, de la presencia de dos criterios mayores (sepsis, catéter venoso central, ventilación mecánica) más uno de los siguientes criterios menores: NPT, diálisis, cirugía mayor, pancreatitis e inmunosupresión con esteroides. Otros scores han sido confeccionados por Pittet, Dupont, Hermsen y Paphitou. Ninguno ha conseguido ser universalmente aceptado, pero todos han demostrado utilidad. La profilaxis de IFIs es altamente beneficiosa, según fue demostrado en numerosos trabajos. Sin embargo, los resultados todavía no son óptimos, ya que entre un 3% y un 8% de los pacientes que reciben tratamiento profiláctico presentarán una IFI. En el ámbito específico de la terapia intensiva, todavía no ha sido investigado el beneficio real de la profilaxis con fluconazol. Por lo tanto, no está claro cuáles serían los pacientes hospitalizados en UCI que podrían beneficiarse con una terapia profiláctica con fluconazol. En un estudio llevado a cabo en una UCI quirúrgica8 se evaluaron en forma prospectiva 260 pacientes que fueran a tener una estadía esperada en la unidad de al menos 3 días. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir terapia profiláctica con fluconazol 400 mg o placebo, y se observó que el riesgo de infecciones fúngicas se redujo en un 55% con la intervención terapéutica, aunque no se observaron diferencias en términos de sobrevida. La terapia antifúngica profiláctica permitió prevenir 2 caso de candidemia sobre un total de 1228 pacientes admitidos en la unidad durante el período de estudio. En un metanálisis con 1226 pacientes de 9 estudios clínicos aleatorizados, se observó que la profilaxis con azólicos (fluconazol o ketoconazol) se asoció con reducción en el riesgo de candidemia (RR 0,30, IC 95% 0,10- 0,82) y en la tasa de mortalidad cruda (RR 0,60, IC 95% 0,45-0,81)9. En otro estudio se analizó la profilaxis con nistatina oral, en 98 pacientes de una UCI bajo ventilación mecánica, con una reducción significativa en la tasa de colonización por Candida spp10. El tratamiento empírico con fluconazol (800 mg diarios por 14 días) fue investigado en un estudio doble ciego, controlado por placebo11, en el cual fueron incluidos 270 pacientes adultos hospitalizados en UCI con sospecha de candidemia (4 días de fiebre, estadía en la UCI mayor a las 96 horas, catéter venoso central por más de 24 horas, antibióticos de amplio espectro y puntuación de APACHE II ?18). No se observaron diferencias en cuanto al éxito terapéutico ni mortalidad a los 30 días. En base a la evidencia disponible, en los pacientes en UCI, la aparición de un hemocultivo positivo para Candida spp es suficiente para indicar una terapia antifúngica. La determinación de la especie y la susceptibilidad en los centros en las que se realizan estas investigaciones, lleva algunos días adicionales. Por tanto, es clave definir cuál es agente antifúngico más adecuado para la terapia inicial. Se han realizado numerosos estudios para evaluar diferentes agentes antifúngicos. Sin embargo, es imposible comparar estos estudios entre sí, debido a sus diferencias en cuanto al diseño, población incluida, objetivos, etc. Un abordaje posible para elegir la terapia antifúngica en pacientes hospitalizados en la UCI sería valorar la gravedad del caso. Si el paciente está estable desde el punto de vista hemodinámico y no tiene contraindicaciones, el antifúngico de elección sería fluconazol. Si está hemodinámicamente inestable, o tiene contraindicaciones para azólicos, la indicación ideal son las equinocandinas.

Uno de los aspectos que se debe tener en cuenta al seleccionar el agente antifúngico es la actividad de mismo sobre la biopelícula. Estudios in vitro han demostrado que las equinocandinas tienen mejor actividad sobre la biopelícula en comparación con anfotericina B y voriconazol12. Entre las equinocandinas, micafungina demostró mejor actividad que caspofungina sobre la biopelícula13.

En conclusión, en el manejo de las infecciones invasivas por Candida spp en pacientes en UCI es relevante conocer la epidemiología local, a fin de saber si hay predominio de C. albicans o bien de especies no albicans. El diagnóstico es complejo, y debe basarse n los factores de riesgo presentes, los scores depredicción y, tal vez, la serología. Para el tratamiento hay que considerar hacerlo de manera precoz, con el fármaco apropiado y en las dosis adecuadas. La profilaxis debe hacerse en pacientes seleccionados, la terapia anticipada no parece tener un rol relevante en la UCI, y el tratamiento empírico debe realizarse en función de la exposición previa a azólicos, la estabilidad hemodinámica del paciente, los patrones de resistencia locales y el des-escalonamiento de acuerdo a los estudios de susceptibilidad.

Referencias

1. Dimopoulos G, Ntziora F, Rachiotis G, Armaganidis A, Falagas ME. Candida albicans versus non-albicans intensive care unit-acquired bloodstream infections: differences in risk factors and outcome. Anesth Analg. 2008 Feb; 106(2):523-9.
2. Pappas PG, Rex JH, Lee J, Hamill RJ, Larsen RA, Powderly W, et al. A prospective observational study of candidemia: epidemiology, therapy, and influences on mortality in hospitalized adult and pediatric patients. Clin Infect Dis. 2003 Sep 1; 37(5):634-43.
3. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Sep; 49(9):3640-5.
4. Garey KW, Rege M, Pai MP, Mingo DE, Suda KJ, Turpin RS, et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis. 2006 Jul 1; 43(1):25-31.
5. Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006 Jun; 34(6):1589-96.
6. Kumar A, Ellis P, Arabi Y, Roberts D, Light B, Parrillo JE, et al. Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock. Chest. 2009 Nov; 136(5):1237-48.
7. Flevari A, Theodorakopoulou M, Velegraki A, Armaganidis A, Dimopoulos G. Treatment of invasive candidiasis in the elderly: a review. Clin Interv Aging. 2013; 8:1199-208.
8. Pelz RK, Hendrix CW, Swoboda SM, Diener-West M, Merz WG, Hammond J, et al. Double-blind placebo-controlled trial of fluconazole to prevent candidal infections in critically ill surgical patients. Ann Surg. 2001 Apr; 233(4):542-8.
9. Cruciani M, de Lalla F, Mengoli C. Prophylaxis of Candida infections in adult trauma and surgical intensive care patients: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2005 Nov;31(11):1479- 87.
10. Normand S1, François B, Dardé ML, Bouteille B, Bonnivard M, Preux PM, et al. Oral nystatin prophylaxis of Candida spp. Colonization in ventilated critically ill patients. Intensive Care Med. 2005 Nov; 31(11):1508-13.
11. Schuster MG1, Edwards JE Jr, Sobel JD, Darouiche RO, Karchmer AW, Hadley S, et al. Empirical fluconazole versus placebo for intensive care unit patients: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008 Jul 15; 149(2):83-90.
12. Kuhn DM, Ghannoum MA. Candida biofilms: antifungal resistance and emerging therapeutic options. Curr Opin Investig Drugs. 2004 Feb; 5(2):186-97.

 13. Cateau E, Berjeaud JM, Imbert C. Possible role of azole and echinocandin lock solutions in the control of Candida biofilms associated with silicone. Int J Antimicrob Agents. 2011 Apr;37(4):380-4.

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