Congreso ISTH 2013 – Protección contra el ictus isquémico en pacientes con fibrilación auricular: Optimización del uso de nuevos anticoagulantes orales en la práctica clínica
En junio de 2013 se realizó el XXIV Congreso de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia en los Países Bajos. En ISTH 2013 se dio una mirada a los últimos anticoagulantes orales y su trabajo protector contra el ictus isquémico en individuos con fibrilación auricular.
Desde hace muchos años se conoce que la warfarina es un anticoagulante oral eficaz para el tratamiento del ictus y la fibrilación auricular (FA). Sin embargo en Estados Unidos, especialmente en la población de edades avanzadas, encabeza la lista de los agentes causantes de efectos adversos (EA) que ameritan la atención hospitalaria (1).
Dentro de los EA mencionados, la hemorragia intracraneal es la causa del 5,6% de las visitas hospitalarias, que requieren hospitalización en el 99,7% de los casos. La hemorragia gastrointestinal representa el 40,8% de los efectos adversos que ameritan atención médica, mientras que el aumento en los valores del INR corresponde al 23,7% de los casos (1).
Actualmente se disponen de alternativas a la warfarina. A continuación, se hará una breve revisión sobre los datos de eficacia al evaluar diversos anticoagulantes orales.
El ensayo RE-LY fue un ensayo abierto y aleatorizado, que evaluó dos dosis de dabigatran, 110 mg dos veces al día y 150 mg dos veces al día, comparadas con warfarina. El objetivo primario fue la proporción de pacientes que desarrolló ictus o embolismo sistémico al cabo de 2 años. Se observó que warfarina se asoció con el 1,69% de los casos, en comparación con el 1,53% de los casos con dabigatran 110 mg dos veces al día [RR 0,91 (IC al 95%: 0,74- 1,11), p menor que 0,001 (no inferioridad), p es igual a 0,34 (superioridad)] y el 1,11% de los casos con dabigatran 150 mg dos veces al día [RR 0,66 (IC al 95%: 0,53-0,82), p menor que 0,001 (superioridad)]
En este ensayo, llamó la atención la dramática reducción en los casos de ictus hemorrágico. En este sentido, se observó que con warfarina el porcentaje anual de pacientes con ictus hemorrágico era de 0,38% versus 0,12% y 0,10% para dabigatran 110 mg y dabigatran 150 mg, respectivamente (p menor que 0,001). Al comparar dabigatran 110 mg con warfarina, el riesgo relativo se ubicó en 0,31 (IC al 95%: 0,17- 0,56), mientras que al comparar dabigatran 150 mg con warfarina, éste fue de 0,26 (IC al 95%: 0,14-0,49) (2).
Otro estudio a mencionar es el ROCKET-AF. Se trató de un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado que comparó rivaroxaban 20 mg una vez al día con warfarina, en pacientes con FA no valvular. En la población con intención de tratar, se observó la no inferioridad de rivaroxaban respecto a warfarina en cuanto a la tasa de eventos registrada [2,12 vs. 2,42; HR: 0,88 (IC al 95%: 0,74-1,03), p es igual a 0,117). Del mismo modo que en el estudio RE-LY2, en el estudio ROCKET-AF se observó una marcada reducción en los casos de ictus hemorrágico al comparar rivaroxaban con warfarina [0,26 vs. 0,44; HR: 0,59 (IC al 95%: 0,37-0,93), p es igual a 0,024] (3).
ARISTOTLE fue un estudio doble ciego y aleatorizado, que comparó apixaban 5 mg dos veces al día versus warfarina.Apixaban mostró ser superior al alcanzar una reducción en el objetivo primario –ictus o embolismo sistémico– de un 21%. Nuevamente, la disminución en la tasa de ictus hemorrágico fue significativa [0,47 vs. 0,24; HR: 0,51 (IC al 95%: 0,35-0,75), p menor que 0,001)] (4).
Recientemente, la Sociedad Europea de Cardiología publicó la última actualización de las Guías de Fibrilación Auricular. En la misma se observan importantes cambios entre los que destacan la recomendación para un menor uso del ácido acetilsalicílico (ASA) y la disminución en las categorías del ictus para el uso de la terapia con anticoagulantes (5).
El grupo internacional de investigadores pertenecientes al Colegio Americano de Neumólogos, propuso recomendaciones similares basadas en el sistema de puntuación CHADS2. Según ello, una puntuación de 0 sugiere el uso de terapia antitrombótica (evidencia 2-B); una puntuación de 1, sugiere el uso de anticoagulantes orales en lugar de ninguna terapia o de terapia con antiplaquetarios (evidencia 1-B); y una puntuación de 2, sugiere el uso de anticoagulantes orales en lugar de ninguna terapia u otras terapias (evidencia 1-A) (6).
Tras mostrar los principales resultados de los estudios mencionados, surge la pregunta de, ¿es posible traducir estos resultados a la práctica clínica diaria?
Se sabe que la función renal, el riesgo de hemorragia gastrointestinal y el riesgo de hemorragias cerebrales se incrementan con la edad. Es importante prestar atención al control de los parámetros básicos como la presión arterial. En este sentido, el sistema de puntuación HAS-BLED para determinar el riesgo de hemorragia, es una herramienta útil para monitorizar aspectos como hipertensión, historial de hemorragias, uso de otros fármacos (ASA, AINES), etc., pero no para basar en él la decisión sobre la terapia anticoagulante a emplear (7).
La adherencia a estas terapias es un factor importante y está relacionada con la frecuencia de administración de la dosis requerida, que varía entre una vez al día (rivaroxaban, edoxaban) y dos veces al día (dabigatran y apixaban). Otro aspecto importante es la vida media de los fármacos; ésta es bastante similar entre los anticoagulantes orales indicados pero difiere considerablemente a las 40 horas de vida media de la warfarina. La variabilidad en aspectos deberá ser tomada en cuenta si se introducen estos agentes en la práctica clínica diaria.
En base a diferencias en el funcionamiento renal de los pacientes, se espera un comportamiento distinto en la farmacocinética de cada uno de los nuevos anticoagulantes orales. La vida media de rivaroxaban prácticamente no cambia según se tienen diferentes valores de depuración de creatinina (8,3 horas con una depuración mayor que 80 ml/min; 9,5 horas con una depuración menor que 30 ml/min). Para apixaban, ésta varía de 7,6 horas (depuración mayor que 80 ml/min) a 17,3 horas (depuración menor que 30 ml/min), y para dabigatran, de 13,8 horas (depuración mayor que 80 ml/min) a 27,5 horas (depuración menor que 30 ml/min) (8).
La falta de adherencia a los fármacos en general es un fenómeno importante. Según la literatura, se estima que ésta varía entre un 25% y un 50%, siendo intencional en el 75% de los casos. Con frecuencia, los pacientes realizan cambios en el régimen terapéutico a fin de hacerlo personalmente más conveniente, reducir los efectos adversos y disminuir los costes que le causan.
SEGURIDAD Y EFICACIA DE DABIGATRAN
El estudio RELY-ABLE se llevó a cabo con el fin de establecer las características de seguridad y eficacia a largo plazo de la terapia con dabigatran, posterior a la culminación del estudio RE-LY. Los pacientes elegibles continuaron con el tratamiento durante 28 meses adicionales, con lo cual se completó un seguimiento de 4 años (9).
En este estudio, los objetivos de eficacia fueron: ictus hemorrágico o isquémico, embolismo sistémico, infarto al miocardio, embolismo pulmonar, muerte vascular y mortalidad total. Entretanto, los objetivos de seguridad fueron: hemorragias importantes, hemorragias con compromiso vital, hemorragias menores, hemorragias en total y trombosis venosa profunda (9).
Se determinó que las tasas de ictus y de embolismo sistémico permanecieron bajas durante los 28 meses de tratamiento con dabigatran posterior al estudio RE-LY. En general, las tasas de efectos adversos principales fueron consistentes con las observadas en el estudio RE-LY. No se observaron diferencias significativas en los casos de ictus ni en la mortalidad; sin embargo, sí se evidenció una tasa más elevada de hemorragias importantes con la dosis más alta de dabigatran (9).
Otro estudio recientemente publicado, es el resultado del registro danés sobre el uso de dabigatran y warfarina. Si bien no mostró diferencias significativas en las tasas de ictus y embolismo sistémico, sí se evidenció una disminución en la tasa de mortalidad al emplear dabigatran 110 mg dos veces al día [HR: 0,79 (IC al 95%: 0,65-0,95)] y dabigatran 150 mg dos veces al día [HR: 0,57 (IC al 95%: 0,40- 0,80)], y en la tasa de infartos al miocardio con dabigatran 110 mg dos veces al día [HR: 0,30 (IC al 95%: 0,18-0,49)] y dabigatran 150 mg dos veces al día [HR: 0,40 (IC al 95%:0,21-0,70)](10).
De forma resumida, indicar que los aspectos que hay que tener en cuenta para lograr un uso efectivo de dabigatran en la práctica clínica involucran:
• Selección del paciente – adherencia.
• Selección de la dosis – depuración de creatinina.
• Evaluación de la estabilidad de la función renal.
• Control de la presión sanguínea.
• Evitación de terapias antiplaquetarias concomitantes.
• Seguimiento de las recomendaciones establecidas en el prospecto del fármaco.
Recientemente, la Asociación Europea del Ritmo Cardíaco publicó una guía sobre el uso de los nuevos anticoagulantes orales en pacientes con FA no valvular, en la que además, se sugiere cómo debe realizarse el seguimiento de los diferentes parámetros de laboratorio (11).
REFERENCIAS
1. Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL. Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans. N Engl J Med. 2011 Nov 24; 365(21):2002-12.
2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51.
3. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8; 365(10):883-91.
4. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15; 365(11):981-92.
5. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47.
6. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation:
Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb; 141(2 Suppl):e531S-75S.
7. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 Nov; 138(5):1093-100.
8. Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, Spyropolous AC, Crowther M, Douketis JD, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012 May; 87 Suppl 1:S141-5.
9. Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, Reilly PA, et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation. 2013 Jul 16; 128(3):237-43.
10. Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, Due KM, Callréus T, Rosenzweig M, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in “real-world” patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol. 2013 Jun 4; 61(22):2264-73.
11. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013 May; 15(5)):625-51.
