Congreso ISTH 2013 – Tratamiento y gestión a largo plazo de la enfermedad tromboembólica venosa:Opciones actuales y futuras
En el Congreso ISTH 2013, realizado en Amsterdam, Países Bajos, se discutió acerca del Tratamiento y gestión a largo plazo de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV).
Hasta hace unos cincuenta años, la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) era considerada una enfermedad quirúrgica. El estudio publicado por Barrit y Jordan en 1960, comparó el uso de heparina versus placebo en el manejo agudo y tratamiento del tromboembolismo, y mostró impactantes resultados en la supervivencia de todos los pacientes que recibieron la primera inyección de heparina (1).
En la actualidad, las guías del Colegio Americano de Neumólogos recomiendan que para el manejo de la ETV aguda e intermedia se realice una terapia puente con heparina durante 5-7 días, bien sea heparina de bajo peso molecular (HBPM), heparina no fraccionada (HNF) o fondaparinux, iniciada simultáneamente con una dosis ajustada de warfarina (2).
A pesar de que esta terapia se ha venido usando durante los últimos años, se sabe que existen una serie de limitaciones clínicas y operacionales a nivel de la terapia puente para el tratamiento inicial y de la terapia con antagonistas de la vitamina K (AVK) u otros anticoagulantes parenterales para el tratamiento a mediano y largo plazo.
En este sentido, se debe tener especial atención con la HBPM y la HNF en cuanto a su administración una o dos veces al día, a la posibilidad de que induzca trombocitopenia y a su potencial riesgo de osteopenia. Con fondaparinux, se debe tener en cuenta su larga vida media (17-21 horas). En lo que respecta a los AVK, debe considerarse la respuesta variable en cada paciente, la monitorización frecuente, el ajustado rango terapéutico (INR entre 2,0 y 3,0), las interacciones con otros fármacos y las restricciones en la alimentación.
A continuación, se discutirán los ensayos clínicos clave que evaluaron los inhibidores directos del factor de coagulación Xa, rivaroxaban y apixaban, y el inhibidor directo de la trombina, dabigatran.
El primero de los ensayos en este sentido fue el programa RE-COVER, que incluyó los estudios RE-COVER y RE-COVER II. En ambos casos, el diseño del estudio consistió en la aleatorización de aproximadamente 2500 pacientes a un grupo que recibió dabigatran 150 mg dos veces al día y a otro grupo que recibió warfarina con el objetivo terapéutico de un INR entre 2,0 y 3,0, durante6 meses. Todos los pacientes recibieron una terapia parenteral inicial con heparina (3).
El objetivo primario en ambos estudios fue la ETV sintomática recurrente y la muerte relacionada a la ETV. Los objetivos de seguridad fueron las hemorragias mayores, las hemorragias clínicamente relevantes y cualquier otra hemorragia (3).
En el estudio de RE-COVER. Destaca la disminución en alrededor de un 40% de las hemorragias clínicamente relevantes.
En lo que respecta a resultados a largo plazo, el único estudio aleatorizado y comparativo entre dabigatran y warfarina para el manejo a largo plazo de los pacientes con ETV, fue el estudio RE-SONATE. En él se observaron resultados similares que en los estudios RE-COVER (3), para ETV recurrente o muertes por ETV [1,8% con dabigatrán 150 mg dos veces al día, 1,3% con warfarina; HR: 0,52 (IC al 95%: 0,27-1,002)]. La disminución en los eventos relacionados con hemorragias mayores fue de un 50% con el uso de dabigatran 150 mg dos veces al día (0,9%) versus warfarina (1,8%) (4).
Otro de los importantes ensayos llevados a cabo, fue el programa en fase III EINSTEIN DVT y PE. Se trató de dos estudios aleatorizados, abiertos, por eventos y de no inferioridad para eficacia. Se incluyeron respectivamente, 3449 pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) y 4832 pacientes con embolia pulmonar (EP), que se aleatorizaron a juicio del investigador para recibir rivaroxaban o enoxaparina/AVK por 3, 6 y 12 meses. El objetivo primario de eficacia fue la recurrencia de la ETV y la muerte relacionada a la ETV, mientras que el objetivo primario de seguridad fue la aparición de hemorragias clínicamente relevantes (5,6).
En el estudio EINSTEIN DVT se evidenció con respecto al objetivo primario, que rivaroxaban tuvo una eficacia no inferior respecto a enoxaparina/AVK [36 eventos (2,1%) vs.51 eventos (3,0%), respectivamente; HR: 0,68, IC al 95%: 0,44- 1,04; p es menor que 0,001). En lo referente al objetivo principal de seguridad, éste se produjo en el 8,1% de los pacientes en cada grupo [HR: 0,97 (IC al 95%: 0,76-1,22), p es igual a 0,77] (5).
En el estudio EINSTEIN PE se observó que rivaroxaban no fue inferior a la terapia estándar (margen de no inferioridad, 2,0, p es igual a 0,003) para la variable principal de eficacia, con 50 eventos (2,1%) en el grupo de rivaroxaban frente a 44 eventos (1,8%) en el grupo de enoxaparina/AVK (HR: 1,12, IC al 95% 0,75-1,68). El objetivo principal de seguridad se produjo en el 10,3% de los pacientes en el grupo de rivaroxaban y en el 11,4% en el grupo de enoxaparina/AVK (HR: 0,90, IC al 95%: 0,76-1,07, p es igual a 0,23). Se observó hemorragia grave en 26 pacientes (1,1%) en el grupo de rivaroxaban y en 52 pacientes (2,2%) en el grupo de enoxaparina/AVK (HR: 0,49, IC al 95%, 0,31-0,79, p es igual a 0,003). Las tasas de otros eventos adversos fueron similares en los dos grupos (6).
Por otra parte, el estudio AMPLIFY fue un estudio aleatorizado, doble ciego, que comparó apixaban (a una dosis de 10 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 5 mg dos veces al día durante 6 meses) con la terapia convencional (enoxaparina subcutánea, seguida de warfarina) en 5395 pacientes con TVP y EP. El objetivo principal de eficacia fue la ETV recurrente o la muerte relacionada a la ETV. Los objetivos principales de seguridad fueron las hemorragias mayores solas y hemorragias mayores junto con hemorragias no mayores clínicamente relevantes (7).
El objetivo primario de eficacia se produjo en el 2,3% de los pacientes en el grupo tratado con apixaban, en comparación con el 2,7% de los pacientes en el grupo de terapia convencional (HR: 0,84, IC al 95%: 0,60-1,18). Las hemorragias mayores en conjunto con las hemorragias no mayores clínicamente relevantes, se produjeron en el 4,3% de los pacientes en el grupo de apixaban, en comparación con el 9,7% de los pacientes del grupo de tratamiento convencional (HR: 0,44, IC al 95%: 0,36-0,55; p menor que 0,001) (7).
Los resultados obtenidos en los estudios mostrados, han permitido avanzar desde la aplicación de una terapia puente, recomendada hasta 2012 por las guías del Colegio Americano de Neumólogos2, hasta la posibilidad de emplear dos nuevas estrategias terapéuticas. La primera de ellas, denominada terapia de cambio, consiste en un período inicial con un anticoagulante i.v. o subcutáneo que se suspende para dar inicio al tratamiento con uno de los nuevos agentes anticoagulantes; la segunda de ellas, o monoterapia, en la cual todo el tratamiento se basa en el uso de un nuevo anticoagulante oral.
Finalmente, en lo referente al manejo de la ETV con los nuevos anticoagulantes orales, existen una serie de aspectos importantes a destacar:
• Los nuevos anticoagulantes orales tienen el potencial de simplificar y mejorar el paradigma existente sobre el tratamiento de la ETV aguda con terapia puente con heparina parenteral y AVK, obteniendo al menos los mismos resultados:
– Monoterapia [rivaroxaban (aprobado por FDA/EMA), apixaban].
– Terapia de cambio (dabigatran y edoxaban, pendiente aprobación).
– Sin riesgo de trombocitopenia inducida por heparina.
• Los nuevos anticoagulantes orales tienen ventajas sobre los AVK para la tromboprofilaxis a largo plazo de la ETV:
– Resultados equivalentes o mejores en comparación con los AVK.
– Tienen el potencial de cambiar el balance riesgo beneficio a favor del tratamiento a largo plazo.
– No requieren monitorización de rutina con dosis fijas.
– Mínimas interacciones con otros fármacos y alimentos.
• Se necesitan datos de fase IV y registro de los nuevos Anticoagulantes orales (8
– Se necesitan datos de la fase IV y registro de los nuevos anticoagulantes orales (8):
– Protocolos para terapias de cambio.
Datos observacionales para la monoterapia con dabigatran y edoxaban.
– Datos de resultados en el mundo real: manejo del paciente externo, poblaciones de edades avanzadas.
– Reversibilidad, adherencia, monitorización de los niveles del fármaco.
REFERENCIAS
1. Barrit DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled trial. Lancet. 1960 Jun 18; 1(7138):1309-12.
2. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy
and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb; 141(2
Suppl):e419S-94S.
3. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism.
N Engl J Med. 2009 Dec 10; 361(24):2342-52.
4. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism.
N Engl J Med. 2013 Feb 21; 368(8):709-18.
5. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism.
N Engl J Med. 2010 Dec 23; 363(26):2499-510.
6. EINSTEIN–PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic
pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012 Apr 5; 366(14):1287-97.
7. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J
Med. 2013 Jul 1.
8. Beyer-Westendorf J, et al. Prospective NOAC Dresden Registry. ISTH 2013. Amsterdam, Países Bajos.
