Congreso LSD – Screening e importancia de las campañas de awareness en la Enfermedad de Fabry
Encuentro Nacional en la ciudad de Valencia, España, para conocer el tratamiento a las Enfermedades de Depósito Lisosomal (LSD ).
La enfermedad de Fabry es una enfermedad multisistémica. Es por este motivo que su manejo implica a distintos profesionales de la salud: cardiólogos, nefrólogos, pediatras e internistas.
En cuanto a su epidemiología, es importante destacar que se trata de una enfermedad rara. Se ha reportado una incidencia entre 1/40 000 y 1/117 000 individuos en la población general, de cualquier grupo étnico. La prevalencia es muy variable dependiendo del tipo de grupo de pacientes estudiados; así, en pacientes con hemodiálisis ésta varía entre 0,2% y 1,2%, en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda de causa desconocida se ubica entre 1% y 12%, y en pacientes con ictus prematuro, entre 0,5% y 5%.
A pesar de la escasa información que se tiene en este sentido, es difícil conocer la verdadera incidencia y prevalencia de la enfermedad, debido a que en su presentación cursa con síntomas inespecíficos y variables; además, existen variantes tardías —formas de la enfermedad con actividad enzimática residual— que son desconocidas y, por tanto, infra representadas en los trabajos realizados en este área de estudio. Por estos motivos, la enfermedad de Fabry es una enfermedad infra diagnosticada.
Los datos epidemiológicos en torno a esta patología no son consistentes y el principal motivo es el propio diagnóstico de la enfermedad. En primer lugar, es diferente el diagnóstico en el hombre que en la mujer. En el hombre, debido a que sólo tiene una copia del gen gal, es posible medir directamente la actividad de la alfagalactosidasa A en los leucocitos periféricos o en el plasma. Dado que la mujer tiene dos copias del gen y por lo tanto es heterocigota, es posible que tenga una actividad conservadora de la enzima y sea necesario recurrir al diagnóstico genético (1).
En este sentido, el metanálisis realizado por Linthorst y cols., recopila todos los trabajos de screening para la enfermedad de Fabry realizados hasta el año 2010. En este trabajo se destaca que en la mayoría de los estudios se midió la actividad de la alfa-galactosidasa A en los potenciales pacientes de ambos sexos, por lo que probablemente se infra diagnosticó la enfermedad en muchas mujeres que sí la padecían (2).
Por otra parte, en Taiwán un grupo de investigadores llevó a cabo un estudio de screening neonatal precoz de la actividad de la alfa-galactosidasa A. En este estudio a un grupo de los pacientes se les realizó también un análisis genético. Se determinó que uno de cada 875 niños recién nacidos y una de cada 400 niñas recién nacidas, tenía la enfermedad de Fabry. Se concluyó que si se hubiese hecho el diagnóstico midiendo solamente la actividad de la alfa-galactosidasa A, sólo se hubiese diagnosticado el 67% y el 17% de los pacientes masculinos y femeninos, respectivamente (3).
En cuanto a la revisión de lo relacionado con las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Fabry, los tres órganos que presentan las complicaciones potencialmente mortales de la enfermedad son el corazón, los riñones y el cerebro. Es por ello que los programas de screening que hay hasta la fecha, se han focalizado en estos órganos.
Habitualmente, los pacientes con enfermedad de Fabry tienen hipertrofia ventricular izquierda concéntrica, por lo que, cuando se observa esta alteración en un paciente, se recomienda valorar la posibilidad de presentar la enfermedad de Fabry, a pesar de que las causas de la enfermedad cardíaca pueden ser muy variadas: fisiológicas (deporte, hipertensión), metabólicas (feocromocitoma) y genéticas (ataxia de Friedreich’s, síndrome de Noonan, síndrome LEOPARD).
Una de cada 500 personas de la población general padece miocardiopatía hipertrófica (MCH). Si solamente se toma en cuenta este aspecto, resulta indistinguible su origen, debido a la enfermedad de Fabry o a cualquier otro desorden.
En referencia a este punto, diversos trabajos han buscado establecer la prevalencia de la enfermedad de Fabry en los pacientes con MCH.Es así como se observan resultados totalmente distintos, desde situar los valores de prevalencia en un 12%(4) hasta hacerlo en un 0,5%(5).
Estas diferencias suelen deberse en primer lugar a la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas, por ejemplo incluir en el estudio sólo hombres, sólo mujeres o pacientes de ambos sexos; y en segundo lugar, a las características clínicas de los pacientes incluidos en los estudios.
En base a los últimos trabajos en el área, se sabe que aproximadamente el 1% de los pacientes con MCH, indistintamente de sin son hombres o mujeres, padece en realidad la enfermedad de Fabry.
Muchos de los pacientes con MCH y enfermedad de Fabry han sido sometidos a diversos estudios a fin de determinar si tienen mutaciones en los genes sarcoméricos. Se ha evidenciado que entre los pacientes con MCH pero sin mutaciones de estos genes, un 5% presenta enfermedad de Fabry (6).
Abordando el tema relacionado con las manifestaciones renales, existen diferentes estudios en los que se ha realizado despistaje de la enfermedad de Fabry en pacientes en hemodiálisis. Así, el metanálisis hecho por Linthorst y cols. sitúa la prevalencia de la enfermedad entre los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC), entre un 0,1% y un 0,5% (2).
En cuanto a los trabajos llevados a cabo en España al respecto, el estudio realizado por Gaspar y cols., con pacientes hemodializados femeninos y masculinos, mostró que menos del 1% presentaba la enfermedad de Fabry, lo cual concuerda con la literatura internacional (7).
El último de los órganos mencionados que se ve afectado con complicaciones mortales por la enfermedad de Fabry, es el cerebro. Un trabajo llevado a cabo en 2005 por Rolfs y cols. estableció la prevalencia de la enfermedad entre pacientes menores de 55 años que habían sufrido un ictus. Así, de un total de 721 pacientes, se encontró que un 5% de los hombres y un 2,5% de las mujeres padecían la enfermedad de Fabry (8). Estos datos son de gran importancia, puesto que estos pacientes son propensos a desarrollar ictus cardio embólico por la tendencia a la fibrilación auricular que otorga la cardiopatía.
Recientemente, se publicó un estudio llevado a cabo con más de 5000 pacientes menores de 55 años, que habían tenido un ictus y a los que se practicó un análisis genético. Se diagnosticó la enfermedad de Fabry en el 0,5% de los pacientes. Además, se estimó adicionalmente, que el 0,4% de los pacientes tenían posible enfermedad de Fabry.
Sumando ambos porcentajes, la incidencia real de la patología en este estudio fue de 1%(9).
Los trabajos mostrados son de gran importancia porque permiten concienciar a los médicos de la presencia de la enfermedad de Fabry y de su difícil diagnóstico. Existen datos que demuestran que el tiempo para establecer el diagnóstico es prolongado; desde que se inician los síntomas hasta que se establece el diagnóstico, pueden transcurrir hasta diez años. Por este motivo, a esta enfermedad se le ha denominado “la nueva gran impostora”, pues muchas de sus manifestaciones clínicas pueden ser confundidas con las de otras patologías.
En este sentido, Barba Romero y cols. realizaron un estudio para analizar los pacientes españoles incluidos en el registro FOS (Fabry Outcome Survey). Se observó que un 50% de los pacientes incluidos antes del año 2003 habían recibido inicialmente un diagnóstico distinto al de la enfermedad de Fabry. Este porcentaje varió ligeramente, situándose en un 35% para aquellos pacientes incluidos entre 2003 y 2008. Llama la atención que la edad media de los pacientes en el momento de recibir el diagnóstico correcto, es de 30 años aproximadamente, inicio del tratamiento del paciente y el diagnóstico de sus familiares debe hacerse lo antes posible(10).
Con estos datos, se plantea la siguiente pregunta: ¿por qué se debe pensar en la enfermedad de Fabry?
En primer lugar, porque la enfermedad puede afectar a un solo órgano. En segundo lugar, por tratarse de una enfermedad infra diagnosticada y su diagnóstico es relevante, ya que existe un tratamiento específico. Finalmente, y en tercer lugar, porque no sólo afecta al paciente, sino que también afecta a su familia, por tratarse de una enfermedad genética; se sabe que por cada paciente diagnosticado, hasta 5 de sus familiares padecen la enfermedad de Fabry.
Los programas actuales de screening en la enfermedad de Fabry, en este sentido, permiten una mayor identificación de los pacientes y aportan un gran conocimiento científico que queda patente en muchos de los trabajos revisados. Asimismo, permite buscar nuevas situaciones en las que esta enfermedad puede estar presente y han hecho posible concienciar a los profesionales de la salud, que en muchas ocasiones desconocen esta enfermedad. Por último, estos programas permiten adoptar una sistemática de trabajo en el diagnóstico de pacientes que beneficiará, no sólo a los pacientes del screening, sino a todos en general.
REFERENCIAS:
1. Zarate YA, Hopkin RJ. Fabry’s disease. Lancet. 2008 Oct 18; 372(9647): 1427-35.
2. Linthorst GE, Bouwman MG, Wijburg FA, Aerts JM, Poorthuis BJ, Hollak CE. Screening for Fabry disease in high-risk populations: a systematic review. J Med Genet. 2010 Apr; 47(4): 217-22.
3. Chien YH, Lee NC, Chiang SC, Desnick RJ, Hwu WL. Fabry disease: incidence of the common later-onset ?-galactosidase A IVS4+919G?A mutation in Taiwanese newborns–superiority of DNA-based to enzyme-based newborn screening for common mutations. Mol Med. 2012 Jul 18; 18: 780-4.
4. Chimenti C, Pieroni M, Morgante E, Antuzzi D, Russo A, Russo MA, et al. Prevalence of Fabry disease in female patients with late-onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2004 Aug 31; 110(9): 1047-53.
5. Elliott P, Baker R, Pasquale F, Quarta G, Ebrahim H, Mehta AB, et al. Prevalence of Anderson- Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy: the European Anderson-Fabry Disease survey. Heart. 2011 Dec; 97(23): 1957-60.
6. Havndrup O, Christiansen M, Stoevring B, Jensen M, Hoffman-Bang J, Andersen PS, et al. Fabry disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy: genetic screening needed for establishing the diagnosis in women. Eur J Heart Fail. 2010 Jun; 12(6): 535-40.
7. Gaspar P, Herrera J, Rodrigues D, Cerezo S, Delgado R, Andrade CF, et al. Frequency of Fabry disease in male and female haemodialysis patients in Spain. BMC Med Genet. 2010 Feb 1; 11: 19.
8. Rolfs A, Böttcher T, Zschiesche M, Morris P, Winchester B, Bauer P, et al. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet. 2005 Nov 19; 366(9499): 1794-6.
9. Rolfs A, Fazekas F, Grittner U, Dichgans M, Martus P, Holzhausen M, et al. Acute cerebrovascular disease in the young: the Stroke in Young Fabry Patients study. Stroke. 2013 Feb; 44(2): 340-9.
10. Barba Romero MÁ, Rivera Gallego A, Pintos Morell G; Grupo Español de Estudio del FOS. Comparison of patients from a Spanish Registry of Fabry disease in two periods. Med Clin (Barc). 2012 Oct 13; 139(9): 379-84.
