Congreso LSD – Procesos metabólicos y alteraciones óseas en la enfermedad de Gaucher
En el Congreso Nacional LSD en la ciudad de Valencia, España se abordó la Situación Actual de las Enfermedades de Depósito Lisosomal.
En la siguiente revisión se hace referencia a los aspectos que tienen en común la enfermedad de Gaucher y la osteoporosis, ya que en la enfermedad de Gaucher existe una infiltración ósea importante.
La enfermedad de Gaucher es una esfingolipidosis debida a defectos en el gen que codifica para la Beta-glucosidasa que causa acúmulos de glucosilceramida. Cabe destacar que los pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo 1 no presentan complicaciones neurológicas. Por otra parte, las crisis óseas y las fracturas son comunes en los tipos 1 y 3.
La clínica de la enfermedad básicamente consiste en una hepatomegalia y esplenomegalia, con manifestaciones a nivel del sistema sanguíneo como trombopenia, leucopenia y anemia, así como diversas manifestaciones óseas que incluyen crisis óseas, necrosis del tejido óseo, menor densidad mineral ósea (DMO), riesgo de fracturas y deformidad “Erlenmeyer”.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, la mayoría de los pacientes con enfermedad de Gaucher padece algún proceso patológico óseo. La afectación es multidimensional, por lo que se ven implicados todos los compartimientos del tejido óseo, e impacta significativamente en la calidad de vida de los pacientes.
El estudio llevado a cabo por Goker-Alpan en 2011, mostró el tipo de manifestaciones óseas que aparecen en los pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1. En el 82% de los pacientes estudiados, se observó alguna evidencia radiológica de la existencia de este tipo de alteraciones óseas (1). Estas lesiones representan una complicación de la patología, debido a su difícil tratamiento con la terapia de sustitución enzimática (TSE).
Las principales complicaciones derivadas de la afectación ósea son la osteonecrosis avascular, la osteopenia y las fracturas. Respecto a la osteonecrosis avascular, se desconocen los mecanismos que la producen. El riesgo de padecerla es de 22,8/1000 personas en cada año de seguimiento, si el paciente no recibe tratamiento. Este riesgo se reduce con imiglucerasa, especialmente si el tratamiento comienza dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico de la enfermedad (2).
La mayoría de los pacientes con este tipo de complicación, tienen osteopenia. Aunque en general se le relaciona con una mayor resorción osteoclástica, muchos autores consideran que se trata de un funcionamiento anormal de los osteoblastos, por el acúmulo de lípidos.
A manera de recordatorio, en el hueso están los osteoclastos que derivan de las células hematopoyéticas y son responsables de la resorción ósea, y los osteoblastos, originados a partir de las células mesenquimales y encargados de la formación ósea. El equilibrio entre osteoblastos y osteoclastos es fundamental para tener una buena DMO.
Uno de los estudios clave en este sentido es el llevado a cabo por Mistry y cols., en el cual se creó un modelo con ratones knock-out para el gen de la glucocerebrosidasa en células hematopoyéticas y mesenquimales. Tras sus observaciones, concluyeron que los defectos en los osteoblastos podrían ser los responsables de las manifestaciones óseas en la enfermedad de Gaucher. Además, que los lípidos LysoGL-1 y GL-1 acumulados podrían actuar como moduladores de este proceso (3).
Por otra parte, en este estudio se observó que la actividad osteoclástica no había aumentado in vivo ni la formación osteoclástica había variado ex vivo. Se evidenció una menor formación de osteoblastos en los ratones knock-out en comparación a los wild type. Adicionalmente, se demostró que por efecto de forbol 12-miristato 14-acetato (PMA), un activador de la proteína quinasa C, se recuperaban los niveles; y que este efecto favorecedor de la proliferación era inhibido por los lípidos LysoGL1 y GL1, aquéllos que se acumulan en la enfermedad de Gaucher (3).
Posterior a este estudio, se llevaron a cabo diversas revisiones para determinar cuáles son los factores de riesgo para las fracturas y la osteonecrosis avascular en la enfermedad de Gaucher tipo 1. En este sentido, el grupo de Khan y cols., basándose en los datos del Registro Internacional Colaborativo del Grupo Gaucher, no encontró ningún factor de riesgo evidente. Se observó que la proporción de pacientes con fracturas y osteonecrosis avascular era bastante similar en pacientes homocigotos y heterocigotos para las mutaciones más comunes de la enfermedad (4).
Además de lo mostrado hasta ahora, existen otros posibles mecanismos de la patología esquelética en la enfermedad de Gaucher. Estas otras hipótesis sostienen que estos mecanismos no son el resultado del malfuncionamiento de los osteoclastos y los osteoblastos, sino que son producto de factores paracrinos como citoquinas y enzimas lisosomales.
Existen numerosos datos que asocian las citoquinas, como IL-1, IL-6 y TNF-alfa, a algunas patologías óseas como la artritis reumatoide, la artrosis, el mieloma múltiple y la osteoporosis. En el caso de la enfermedad de Gaucher, el problema de este planteamiento es que existen datos contradictorios sobre los niveles de ciertas citoquinas en pacientes con esta enfermedad (5-8).
El grupo del Dr. Grinberg llevó a cabo, en la población en general, numerosos estudios de asociación y estudios funcionales, de diferentes genes candidatos y sus polimorfismos, con la DMO o el riesgo de fractura. En relación a las citoquinas antes mencionadas, este grupo de investigación ha descrito por primera vez la relación entre polimorfismos del gen del receptor de IL-6 (IL6R) y la DMO (9).
Otro punto importante a destacar son los avances realizados por el grupo del Dr. Grinberg. Estos avances están relacionados con modelos celulares para distintas enfermedades. El grupo del Dr. Grinberg está trabajando en la creación de un modelo con células de Gaucher neuronales y osteoblastos, a partir de la experiencia previa que se tuvo con la generación de un modelo neuronal humano mediante ARN de interferencia, a partir de células SH-SY5Y (10).
Este mismo grupo también está llevando a cabo un proyecto sobre la enfermedad de Gaucher, relacionado con el desarrollo de un modelo celular neuronal para la enfermedad de Sanfilippo C, mediante la utilización de células iPS (células madre pluripotenciales inducidas) que son capaces de producir los 3 linajes celulares (mesodérmico, endodérmico y ectodérmico).
Existen indicios en la literatura que señalan que, posiblemente, estas células generadas fuera del organismo tendrán gran utilidad como herramienta terapéutica para su trasplante dentro del organismo. A pesar de esta potencialidad, por el momento es un proceso que tiene algunos inconvenientes. Sin embargo, con lo que sí se está trabajando, y se están obteniendo buenos resultados, es con el uso de estas células pluripotenciales para su inducción, obtención de células diferenciadas para cada uno de los modelos de la enfermedad concreta de estudio, y finalmente para la evaluación de fármacos y rutas metabólicas.
Para finalizar, y en lo que respecta a la enfermedad de Gaucher, el grupo de investigación del Dr. Grinberg está trabajando en la generación de un modelo celular osteoblástico para esta enfermedad mediante la utilización de células iPS. El objetivo de este estudio es que a partir de fibroblastos humanos, mediante la inducción de determinados factores de transcripción, es posible generar células iPS para luego diferenciarlas a osteoblastos. Esto permitirá la caracterización del modelo en cuanto a marcadores celulares y expresión génica, así como probar tratamientos con moléculas chaperonas, ARNsh, etc.
REFERENCIAS:
1. Goker-Alpan O. Therapeutic approaches to bone pathology in Gaucher disease: past, present and future. Mol Genet Metab. 2011 Dec; 104(4): 438-47.
2. Mistry PK, Deegan P, Vellodi A, Cole JA, Yeh M, Weinreb NJ. Timing of initiation of enzyme replacement therapy after diagnosis of type 1 gaucher disease: effect on incidence of avascular necrosis. Br J Haematol.2009 Nov; 147(4): 561-70.
3. Mistry PK, Liu J, Yang M, Nottoli T, McGrath J, Jain D, et al. Glucocerebrosidase gene-deficient mouse recapitulates Gaucher disease displaying cellularand molecular dysregulation beyond the macrophage. Proc Natl Acad Sci USA. 2010 Nov 9; 107(45): 19473-8.
4. Khan A, Hangartner T, Weinreb NJ, Taylor JS, Mistry PK. Risk factors for fractures and avascular osteonecrosis in type 1 Gaucher disease: a study from the International Collaborative Gaucher Group (ICGG) Gaucher Registry. J Bone Miner Res. 2012 Aug; 27(8): 1839-48.
5. Barak V, Acker M, Nisman B, Kalickman I, Abrahamov A, Zimran A, et al. Cytokines in Gaucher’s disease. Eur Cytokine Netw. 1999 Jun; 10(2): 205-10.
6. Allen MJ, Myer BJ, Khokher AM, Rushton N, Cox TM. Pro-inflammatory cytokines and the pathogenesis of Gaucher’s disease: increased release of interleukin-6 and interleukin-10. QJM. 1997 Jan; 90(1): 19-25.
7. Hollak CE, Evers L, Aerts JM, van Oers MH. Elevated levels of M-CSF, sCD14 and IL8 in type 1 Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 1997 Aug; 23(2): 201-12.
8. Yoshino M, Watanabe Y, Tokunaga Y, Harada E, Fujii C, Numata S, et al. Roles of specific cytokines in bone remodeling and hematopoiesis in Gaucher disease. Pediatr Int. 2007 Dec; 49(6): 959-65.
9. Bustamante M, Nogués X, Mellibovsky L, Agueda L, Jurado S, Cáceres E, et al. Polymorphisms in the interleukin-6 receptor gene are associated with bone mineral density and body mass index in Spanish postmenopausal women. Eur J Endocrinol. 2007 Nov; 157(5): 677-84.
10. Rodríguez-Pascau L, Coll MJ, Casas J, Vilageliu L, Grinberg D. Generation of a human neuronal stable cell model for niemann-pick C disease by RNA interference. JIMD Rep. 2012; 4: 29-37.
