Congreso OARSI 2011: Biomarcadores de colágeno tipo II para el diagnóstico y la prevención de la osteoartritis
En el marco del Congreso OARSI 2011, realizado en San Diego (Estados Unidos), se revisó el aporte de los biomarcadores de colágeno tipo II para la salud de los pacientes con osteoartritis.
Existen diversas maneras de evaluar la OA; por ejemplo:a través de imágenes, cuya forma clásica es mediante la radiología, que constituye el gold-standard. También se puede evaluar la histopatología; por ejemplo: utilizando la puntuación clásica de Mankin de daño del cartílago.
Ya se ha mencionado que la OA incluye alteraciones de la diferenciación y metabolismo de condrocitos (hipertrofia, calcificación de la matriz y degradación del cartílago), cambios del hueso articular (formación de osteofitos, cambios del hueso subcondral), e inflamación secundaria (por ejemplo: liberación de IL–1).
Se espera que los biomarcadores ofrezcan un conocimiento más profundo de la patogenia de la enfermedad, tales como los mecanismos de diferenciación de los condorcitos y la remodelación ósea y cartilaginosa, así como de la secuencia de los acontecimientos patogénicos.
También deberían contribuir el diagnóstico precoz y la predicción de la progresión, como, por ejemplo, permitir el diagnóstico antes que las radiografías, e identificar a los pacientes que progresarán o no lo harán. Además, podrían servir para monitorear el tratamiento aportando variables subrogantes —tal como el DAS28 en el caso de la artritis reumatoide— permitiendo mejorar la calidad y los costes de los ensayos clínicos.
Los biomarcadores han sido clasificados según el criterio BIPED (Burden of disease, Investigative, Prognostic, Efficacy of intervention and Diagnostic – Carga de la enfermedad, de investigación, pronósticos, eficacia de la intervención y diagnósticos) (1).
Sobre la base de esta clasificación se ha recomendado un panel de biomarcadores disponibles comercialmente relacionados con la OA(2). Entre la lista se encuentran los derivados de proteoglicanos o fragmentos de proteoglicanos, agrecán, e incluso moléculas directamente involucradas en el proceso destructivo, como las metaloproteasas, particularmente MMP-3.
La mayor parte de los biomarcadores que han sido utilizados en la OA deriva del colágeno tipo II, y por lo general han sido aplicados a la OA de rodilla y no a la OA de cadera.
Los problemas con los biomarcadores para la OA incluyen: la existencia de múltiples biomarcadores con poca especificidad a distintos niveles (distribución tisular, mecanismos patogénicos de la OA, articulaciones afectadas, curso temporal).
Además, es bien conocida la escasa correlación entre las diferentes dimensiones de la enfermedad (por ejemplo, entre daño estructural y dolor).
Tampoco hay medicaciones que afecten el comienzo o el curso de la enfermedad que permitirían validar los biomarcadores. Finalmente, el actual gold-standard —la radiografía— es inadecuado, aunque hay varias alternativas en desarrollo.
Los biomarcadores derivados del colágeno tipo II pueden estar relacionados con su síntesis, o con productos de degradación, fragmentos de la molécula producidos por la acción de distintas MMPs.
El interés por el colágeno tipo II deriva del hecho de que es bastante específico del cartílago hialino, representando sólo alrededor del 1% del colágeno total del organismo.
La degradación del colágeno tipo II representa un hito crítico dentro de la patogenia de la OA, ya que se piensa que la destrucción de la red de dicho colágeno es el punto de no retorno que convierte en irreversible al daño del cartílago articular.
Desde el punto de vista clínico, en términos de la patogenia de la enfermedad el colágeno tipo II es un marcador precoz, pero tardío, por ser un indicador de daño y no del proceso fisiopatológico específico subyacente que provoca el daño en la OA.
Una hipótesis interesante postula que la OA no es una enfermedad uniforme sino la forma restringida en la que el cartílago responde al estrés, de manera similar a lo que ocurre con la fibrosis en otros tejidos.
Si esa fuese la situación podría explicar la gran cantidad de biomarcadores relacionados con la OA y los problemas de que adolescen. También se ha postulado que durante la evolución de la OA se ponen en marcha programas de desarrollo que ocurren fisiológicamente durante la osificación endocondral en el embrión.
Además de detectar el daño cartilaginoso (inespecífico), los biomarcadores de la OA necesitan reflejar el mecanismo patogénico específico de la enfermedad.
Para avanzar en esta dirección existen numerosas alternativas. En el caso de los biomarcadores derivados de productos de degradación del colágeno tipo II sería preciso identificar a los productos que específicamente se generan durante el daño patológico del cartílago, o que luego sean modificados de una manera específica de la enfermedad (fragmentos específicos que ocurren con la inflamación, modificaciones inducidas por el estrés oxidativo).
Otro enfoque sería a través del uso de marcadores del desarrollo, o de estrés, activados o reactivados en los condrocitos junto con el programa osteoartrítico (marcadores Wnt o hh, HSPGs de transmembrana).
El previamente mencionado biomarcador Coll2-1 es muy promisorio, ya que deriva del colágeno tipo II, y que en condiciones de estrés oxidativo es modificado a una forma denominada Coll2-1NO2 detectable con anticuerpos específicos. Es decir, que este marcador refleja la destrucción del colágeno tipo II y también el estrés oxidativo que ocurre en la articulación con la OA.
Los niveles de Coll2-1NO2 en sujetos normales tienen una distribución mucho más estrecha que los correspondientes al Coll2-1, lo que permite una discriminación mucho mejor con los niveles elevados que se observan en pacientes con OA o artritis reumatoide (3). Es decir, que la adición de la modificación inducida por el estrés oxidativo en el producto de degradación del colágeno tipo II permite identificar con más precisión la existencia de daño inflamatorio del cartílago, como el que ocurre en la OA y en la artritis reumatoide.
Los sindecanos (syndecans) son una familia de proteoglicanos heparán-sulfato de transmembrana, que por razones desconocidas aparecen sólo durante la embriogénesis, y luego en el cartílago de la OA.
El ensamblado de las cadenas laterales de heparánsulfato unido a la proteína central es un proceso enzimático de múltiples pasos.
La adición de cadenas laterales de glicasaminoglicanos varía específicamente según el proceso de desarrollo embrionario, y cabe la posibilidad de que también lo haga de acuerdo con el proceso patológico. Por lo tanto, estas moléculas representan no sólo blancos terapéuticos potenciales, sino también posibles biomarcadores. Sindecan-4 se expresa selectivamente en las articulaciones de los ratones en desarrollo, y después no vuelve a expresarse. La expresión se reinicia en modelos animales de OA y también muy específicamente en el cartílago humano de articulaciones con OA (4).
Por lo tanto, además de los derivados del colágeno tipo II hay otros marcadores que pueden ser muy específicos porque reflejan la transformación de los condrocitos dentro del cartílago con OA.
Referencias:
1 Bauer DC, et al. Osteoarthritis Cartilage 2006; 14: 723 – 727.
2 van Spil WE, et al. Osteoarthritis Cartilage 2010; 18: 605 – 612.
3 Deberg M, et al. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 258 – 265.
4 Echtermeyer F, et al. Nat Med 2009; 15: 1072 – 1076.
