Congreso OARSI – Evidencia de la actividad modificadora de la osteoartritis con condroitín sulfato y glucosamina
Durante el último Congreso Internacional de Osteoartritis, OARSI 2013, celebrado en Filadelfia, Estados Unidos, se expusieron resultados de la modificación de la enfermedad gracias al uso de condroitín sulfato y glucosamina.
La iniciativa conjunta de OARSI y la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, constituida en 2010, divide a la OA en una enfermedad (disease) que comprende las anormalidades estructurales visualizadas en radiografías simples o, cada vez más, en imágenes de RMN, y una dolencia (illness) que abarca el complejo sintomático que incluye dolor, rigidez, fatiga y alteraciones del sueño que provoca limitación funcional, invalidez física y reducción de la calidad de vida relacionada con la salud.
Hay una serie de recomendaciones para el manejo de la OA, entre ellas la actualmente vigente de OARSI, cuya recomendación número 19 dice:
En pacientes con OA sintomática de rodilla, sulfato de glucosamina y condroitín sulfato pueden tener efectos modificadores de la estructura.
Hace más de 10 años se publicaron dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados, de idéntico diseño, cuyos resultados demostraron una reducción significativa de la tasa anual promedio de estrechamiento del espacio articular en los pacientes con OA de rodilla que recibieron 1500 mg diarios de sulfato de glucosamina cristalina durante 3 años, en comparación con los que recibieron placebo(1,2).
Este hallazgo provocó mucha controversia; la principal crítica fue que al evaluarse el estrechamiento del espacio articular mediante radiografías simples anteroposteriores con la rodilla completamente extendida (la radiografía basal podría haber sido tomada con la rodilla más flexionada por el dolor); mientras que el alivio del dolor con el transcurso del estudio podría haber permitido una extensión más completa en la radiografía final.
Una posición más extendida de la rodilla produciría una ampliación espuria del espacio articular.
Esta crítica fue refutada en un análisis estratificado post– hoc de los resultados, en el cual se mostró que el efecto no fue modificado por el alivio del dolor (3).
En la población por protocolo del primer estudio (los pacientes que completaron los 3 años del ensayo) se observó una diferencia estadísticamente significativa, tanto en el estrechamiento promedio del espacio articular como en el estrechamiento mínimo del espacio articular, a favor del grupo tratado con glucosamina.
Aunque cuantitativamente menor, la diferencia continuó siendo estadísticamente significativa al evaluar la población por intención de tratar (que incluyó a los pacientes que por diversos motivos no completaron el estudio).
En el segundo estudio se observaron: i) una modesta ampliación progresiva del espacio articular de la rodilla en pacientes tratados con glucosamina; ii) un modesto estrechamiento del espacio articular en el grupo placebo.
A los 3 años, la diferencia entre ambos grupos resultó estadísticamente significativa.
Aunque la diferencia fue algo menor que en el otro estudio, de todos modos resultó estadísticamente significativa (0.23 mm; p es igual a 0.001).
Estos resultados fueron evaluados en conjunto en varias oportunidades; en el primer análisis se encontró una diferencia media de 0.41 mm en el espesor del espacio articular, un efecto pequeño a moderado, a favor del grupo que recibió sulfato de glucosamina durante 3 años, en comparación contra placebo.
Luego se realizó el ensayo GAIT en Estados Unidos financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) que incluyó 5 ramas, una fue de tratamiento con 500 mg 3 veces al día de clorhidrato de glucosamina.
El estudio se desarrolló durante 6 meses, pero incluyó un sub estudio de 2 años de extensión destinado a evaluar el efecto sobre la progresión estructural de la OA de rodilla.
Este sub estudio adoleció del problema de un menor tamaño de la muestra, porque no participaron todos los centros ni todos los pacientes del GAIT. No obstante, se observó una tendencia a menor estrechamiento del espacio articular con clorhidrato de glucosamina versus placebo, aunque no alcanzó significación estadística.
Pero un metaanálisis de estos trabajos encontró una diferencia estadísticamente significativa a favor de glucosamina con un tamaño del efecto de 0.24 mm.
El grupo de evaluación de tecnología sanitaria de NICE, Reino Unido, realizó una revisión sistemática de todos los estudios publicados entre 1950 y 2008. Se observó una reducción del estrechamiento del espacio articular de la rodilla con sulfato de glucosamina de manera consistente, aunque el tamaño del efecto fue pequeño, y la significación clínica no resultó clara.
Un desenlace clínicamente relevante de la progresión de la OA de rodilla es la necesidad de cirugía de reemplazo total de la articulación.
Este aspecto fue evaluado en un estudio en el cual se logró contactar por teléfono o correo a 275 de los 340 sujetos que habían completado, al menos, un año de tratamiento a doble-ciego en los ensayos originales de sulfato de glucosamina versus placebo (n es igual a 414).
El tiempo promedio transcurrido desde la compleción de los ensayos originales era de cerca de 5 años.
Al cabo de este período, la proporción de pacientes que reportaron reemplazo total de la rodilla fue menos de la mitad en los sujetos que habían recibido sulfato de glucosamina (9 de 144; 6.3%), en comparación contra el grupo placebo (19 de 131; 14.5%; p es igual a 0.024). El riesgo relativo resultó 0.43 (IC 95%, 0.20 – 0.92).
En síntesis, estos estudios mostraron que:
• El sulfato de glucosamina retardó la velocidad de reducción del espacio articular en pacientes con OA de rodilla:
– los resultados fueron robustos, aun cuando se incluyeron los resultados de GAIT dentro del metaanálisis.
• Los sujetos que recibieron sulfato de glucosamina durante, al menos un año, tuvieron menor tasa de reemplazo total de la rodilla a lo largo de un seguimiento promedio de 5 años:
–esto constituye evidencia de efecto sobre un desenlace clínicamente relevante.
En 2008 se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis de condroitín sulfato para la OA de rodilla.
Se identificaron 5 reportes publicados entre enero de 1996 y octubre de 2007 de 3 ensayos clínicos aleatorizados, controlados, de, al menos 52 semanas de duración, más un resumen presentado en un Congreso en 2006. Dos estudios fueron de 2 años de duración y el resto de un año, e incluyeron 1024 pacientes.
No hubo evidencia de heterogeneidad, lo que permitió agrupar los datos hallando una diferencia de 0.07 mm (IC 95%, 0.03 – 0.10, estadísticamente significativa, ya que el intervalo de confianza no incluyó al 0), para el estrechamiento mínimo del espacio articular a favor de condroitín sulfato en comparación contra placebo, lo que representó un efecto pequeño de tamaño, de 0.26 unidades.
Más tarde se actualizó el metaanálisis (4) para incorporar los resultados del sub estudio de GAIT y del ensayo STOPP previamente mencionado.
En este caso se incluyeron los estudios de, al menos 2 años de duración, para determinar los efectos de condroitín sulfato administrado por vía oral sobre la modificación de la estructura, medida a través de la velocidad de declinación del espacio articular mínimo a lo largo de 2 años en pacientes con OA de rodilla sintomática.
El primer estudio (n es igual a 300), del año 2005, usó una dosis de 800 mg/día de condroitín sulfato, el sub estudio de GAIT (n es igual a 141) usó 1200 mg/día, y el ensayo STOPP (n es igual a 622) 800 mg/día; es decir, que hubo una cierta variación de la dosis.
No hubo evidencia de heterogeneidad, lo que permitió agrupar los datos, encontrándose una diferencia media de 0.13 mm (IC 95%, 0.06 – 0.19), altamente significativa (p es igual a 0.0002).
El tamaño del efecto resultó de 0.23 unidades (IC 95%, 0.11 – 0.35; p es igual a 0.0001), que corresponde a un tamaño pequeño.
La cuestión es sobre si este pequeño efecto estructural se refleja en un desenlace clínicamente relevante.
Un estudio muy reciente evaluó este aspecto; 57 de 70 sujetos con OA de rodilla que habían completado un año de participación en un ensayo clínico —en el cual recibieron condroitín sulfato o placebo durante 6 meses y después todos estuvieron con condroitín sulfato durante 6 meses más—fueron contactados telefónicamente (6 se negaron a participar, 6 no pudieron ser contactados y uno había muerto). El tiempo de seguimiento promedio fue de 4 años después de completar el ensayo.
Trece sujetos (18.6%) reportaron reemplazo total de rodilla, 4 en el grupo que recibió condroitín sulfato durante 12 meses y 9 en el grupo que recibió placebo durante 6 meses y luego condroitín sulfato durante 6 meses (p es igual a 0.094) (5).
Aunque el escaso número de pacientes no permitió que el resultado alcanzara significación estadística esta evidencia da sustento a la noción de que el pequeño efecto estructural de condroitín sulfato se refleja en un desenlace clínicamente relevante, tal como la necesidad de reemplazo total de la rodilla.
En síntesis:
• Condroitín sulfato retardó la velocidad de disminución del espesor del espacio articular en pacientes con OA de rodilla:
– los resultados fueron robustos, incluso cuando en el metaanálisis se incluyeron los resultados del ensayo GAIT.
• Los sujetos que recibieron condroitín sulfato durante, al menos 12 meses, tuvieron una menor tasa de reemplazo total de la rodilla a lo largo de un seguimiento de hasta 4 años: esto es evidencia de efecto sobre un desenlace clínicamente relevante.
En cuanto a la combinación de glucosamina y condroitín sulfato se ha evaluado el volumen del cartílago por RMN en un subgrupo de sujetos enrolados de la cohorte de la Iniciativa Progresión de la OA que tenían OA sintomática del compartimento medial de la rodilla con 2 años de seguimiento.
El volumen cartilaginoso se analizó mediante una técnica cuantitativa completamente automatizada denominada qMRI (Arthro Lab de Canadá).
En este análisis los sujetos que reportaron estar tomando glucosamina más condroitín sulfato exhibieron menor tasa de declinación del volumen cartilaginoso, en comparación contra los pacientes que no reportaron recibir glucosamina ni condroitín sulfato (6).
Los resultados serán presentados en la próxima reunión de EULAR en junio de 2013. El manuscrito ha sido enviado para publicación y está en proceso de revisión.
Estos datos provienen de un estudio observacional de cohorte y no de un ensayo aleatorizado y controlado, pero claramente dan sustento a un efecto estructural de la combinación.
En conclusión:
• Sulfato de glucosamina, condroitín sulfato y ranelato de estroncio (datos no mostrados) parecieron ejercer efectos modificadores de la enfermedad en pacientes con OA de rodilla.
• Ningún agente está actualmente aprobado para esta indicación de modificación de la enfermedad ni en Estados Unidos ni en Europa.
Referencias
1 Reginster JY, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomized, placebocontrolled clinical trial. Lancet 357, 251–6 (2001).
2 Pavelka K, et al. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Archives of Internal Medicine 162, 2113–23 (2002).
3 Pavelka K, et al. Relief in mild-to-moderate pain is not a confounder in joint space narrowing assessment of full extension knee radiographs in recent osteoarthritis structure-modifying drug trials. Osteoarthritis and Cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 11, 730–7 (2003).
4 Hochberg MC. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of 2-year duration. Osteoarthritis and Cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 18 Suppl 1, S28–31 (2010).
5 Raynauld, J-P, et al. Total Knee Replacement as a Knee Osteoarthritis Outcome Predictors Derived from a 4-Year Long-Term Observation following a Randomized Clinical Trial Using Chondroitin Sulfate. Cartilage, Published online before print April 10, 2013. doi: 10.1177/1947603513483547
6 Martel-Pelletier J, et al. The long-term effects of SYSADOA treatment on knee osteoarthritis symptoms and progression of structural changes: participants from the OsteoArthritis Initiative Progression Cohort. OARSI 2013 World Congress on Osteoarthritis, April 18 – 21, 2013, Philadelphia, PA, United States, abstract 472.
Ver artículos de Reumatología
