Congreso PLCC 2012 – Nuevas perspectivas con el tratamiento antiangiogénico en cáncer pulmonar
En marzo del año 2012, se celebró en Amsterdam, Holanda, el 13th European Congress Perspectives in Lung Cancer – PLCC 2012. En una de las jornadas del evento se dieron a conocer nuevas directrices con el tratamiento antiangiogénico, en pacientes con adenocarcinoma pulmonar.
Caso clínico
Paciente de 65 años de edad, ingeniero, nunca fumó. Dolor lumbar progresivo de 6 meses de evolución, estatus funcional ECOG 1. La TC detectó una masa de 3 cm en el lóbulo superior de pulmón derecho, con linfadenopatías mediastínicas hiliar, paratraqueal derecha y subcarínica, y compromiso de segunda vértebra lumbar. El examen histológico mostró adenocarcinoma de pulmón, sin mutaciones de EGFR; estadio IV (T2N3M1).
Considerando a este paciente como candidato para terapia anti-VEGF ¿cuál de los siguientes dobletes de platino sería el mejor para terapia combinada?
• Carboplatino-paclitaxel.
• Cisplatino-gemcitabina.
• Cisplatino-pemetrexed.
• Cualquiera de los anteriores.
El paciente recibió bevacizumab + cisplatino-pemetrexed.
La expresión de VEGF es un factor pronóstico negativo en pacientes con adenocarcinoma de pulmón, ya que se asocia con una supervivencia significativamente menor.
El bloqueo de VEGF con bevacizumab induce regresión de la vasculatura tumoral preexistente, inhibición del crecimiento de nuevos vasos y reducción de la permeabilidad de la vasculatura remanente. Estos efectos se asocian con aumento de las tasas de respuesta, control del crecimiento tumoral y reducción de ascitis y derrames en diversos modelos tumorales.
El ensayo E4599 comparó la quimioterapia con carboplatino– paclitaxel —con o sin la adición de bevacizumab— en pacientes con NSCLC avanzado con predominio no– escamoso. El objetivo primario fue la SG.
La adición de bevacizumab a la quimioterapia estándar prolongó significativamente la SG, llevando por primera vez la mediana de la SG a más allá de un año en esta población. El beneficio fue particularmente evidente en el subgrupo pre-especificado con histología de adenocarcinoma, en el que la mediana de la SG con bevacizumab fue 4 meses más prolongada que la correspondiente a la quimioterapia: un aumento del 40%. (1)
El estudio europeo SAiL, que tuvo como objetivo primario la seguridad, enroló 2212 pacientes con NSCLC avanzado —el 86% tenía histología de adenocarcinoma— que fueron tratados con quimioterapia estándar + bevacizumab como tratamiento de primera línea, continuando el tratamiento con bevacizumab hasta la progresión de la enfermedad.
La SG en el subgrupo de adenocarcinoma fue prácticamente idéntica a la del ensayo E4599 (mediana de 14.6 meses). Por lo tanto, este ensayo de fase IV realizado en la práctica clínica confirmó los resultados de E4599 (2).
El beneficio con bevacizumab fue independiente del compuesto de platino utilizado en la quimioterapia, con más de 14 meses de SG, tanto con cisplatino como con carboplatino (2).
Pemetrexed es una de las drogas más eficaces para la quimioterapia del adenocarcinoma de pulmón. En un estudio de fase II se evaluó la eficacia de la combinación de carboplatino–pemetrexed + bevacizumab en 43 pacientes con NSCLC avanzado, el 94% de los cuales tenía histología de adenocarcinoma. Una vez más, la mediana de la SG con la combinación fue de 14.1 meses.
El paciente del caso clínico continuó respondiendo al cabo de 4 ciclos de cisplatino pemetrexed + bevacizumab.
¿Cuál sería la conducta más adecuada?
• Iniciar monoterapia con bevacizumab como mantenimiento.
• Continuar con otros 2 ciclos de cisplatino–pemetrexed + bevacizumab y luego iniciar monoterapia con bevacizumab como mantenimiento.
• Iniciar terapia de mantenimiento con bevacizumab + pemetrexed.
Los resultados del ensayo SAiL muestran que en los pacientes que lograron el control de la enfermedad (con respuesta completa/respuesta parcial/enfermedad estable) con quimioterapia + bevacizumab la terapia de mantenimiento con bevacizumab resultó en un beneficio adicional de la SG, cuya mediana pasó de 14.1 meses a 18.8 meses.
El análisis retrospectivo de los resultados del ensayo E4599 mostró que los pacientes que completaron 6 ciclos de carboplatino–paclitaxel + bevacizumab tuvieron una SG de 17.0 meses.
ARIES fue otro estudio observacional de fase IV llevado a cabo en Estados Unidos. Su objetivo primario fue la seguridad. Los pacientes que continuaron el tratamiento de mantenimiento con bevacizumab luego de la inducción con quimioterapia + bevacizumab lograron una mediana de SG de 19.8 meses.
Por lo tanto, los resultados del ensayo pivote E4599 y de los dos estudios observacionales fueron concordantes, e indicaron que en los pacientes que lograron el control de la enfermedad con la terapia de inducción, el tratamiento de mantenimiento con bevacizumab permitió alcanzar una mediana de SG de cerca de 2 años —muy por encima de la SG de apenas un año— que era la esperable con el tratamiento estándar existente hasta hacía poco tiempo.
El estudio PARAMOUNT comparó la terapia de mantenimiento con pemetrexed versus observación en pacientes que habían logrado respuesta con 4 ciclos de quimioterapia con pemetrexed + cisplatino. El objetivo primario fue la SLP después de la asignación aleatoria para terapia de mantenimiento.
Los resultados preliminares de la revisión independiente mostraron una mediana de SLP significativamente mayor con el tratamiento con pemetrexed, de 3.9 meses versus 2.6 meses (HR: 0.64; p=0.0002). La mediana de la SLP después de la inducción también fue significativamente mayor con pemetrexed (HR: 0.59; p <0.001).
Se sabe que la terapia de mantenimiento con pemetrexed tiene el problema de toxicidad acumulativa, especialmente fatiga y toxicidad hematológica.
En el ensayo AVAPERL de fase III los pacientes con NSCLC no–escamoso avanzado recibieron 4 ciclos de quimioterapia con pemetrexed–cisplatino + bevacizumab como tratamiento de primera línea; los pacientes con control de la enfermedad después de la inducción fueron aleatoriamente asignados para recibir terapia de mantenimiento en monoterapia con bevacizumab, o con la combinación bevacizumab + pemetrexed.
La SLP fue claramente favorable a la combinación bevacizumab + pemetrexed, con una mediana de 7.4 meses versus 3.7 meses con bevacizumab solo (HR: 0.48; p <0.01). Si se considera la SLP después de la inducción se alcanzó una mediana de 10.2 meses con la combinación versus 6.6 meses con bevacizumab en monoterapia.
Estos resultados indicaron que la mejor terapia de mantenimiento disponible en pacientes que hayan recibido quimioterapia de inducción con un doblete de platino + bevacizumab fue la combinación de pemetrexed + bevacizumab.
Durante la etapa de terapia de mantenimiento con la combinación de bevacizumab + pemetrexed la toxicidad fue la esperada, principalmente fatiga y toxicidad hematológica asociada con pemetrexed, e hipertensión y tromboembolismo asociados con bevacizumab.
Se aguardan los resultados del ensayo de fase III PointBreak (JMHD), en el cual los pacientes con NSCLC no–escamoso avanzado fueron asignados aleatoriamente para recibir terapia de primera línea con carboplatino– pemetrexed + bevacizumab, seguida de tratamiento de mantenimiento con bevacizumab + pemetrexed, o bien terapia de primera línea con carboplatino–paclitaxel + bevacizumab, seguida de tratamiento de mantenimiento con bevacizumab en monoterapia.
El paciente del caso clínico recibió terapia de mantenimiento con bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas), alcanzando estabilización clínica de la enfermedad durante 11 meses (en total recibió 25 ciclos de bevacizumab). En ese momento presentó progresión clínica y radiológica con recurrencia del dolor a nivel de la metástasis lumbar.
El ensayo AvaALL, de fase IIIb, comparará la continuación de la terapia de mantenimiento con bevacizumab más terapia estándar después de la progresión de la enfermedad, en comparación con tratamiento estándar, en pacientes con NSCLC avanzado que recibieron un doblete de platino + bevacizumab como terapia de primera línea. El objetivo primario es la SG, y el estudio está actualmente reclutando pacientes con un objetivo de 600 sujetos.
Este ensayo es particularmente interesante si se tiene en cuenta que recientemente se publicaron los resultados de un estudio similar en pacientes con cáncer colorrectal con resultados positivos en términos de SG (objetivo primario) a favor de la continuación de la terapia de mantenimiento con bevacizumab después de la progresión de la enfermedad.
¿Cuáles de los siguientes pacientes se consideran apropiados para terapia con bevacizumab?
1 Metástasis en SNC y/o edad > 70 años.
2 Hipertensión controlada y/o enfermedad cardiovascular.
3 Cavitación tumoral y/o localización central del tumor.
4 Respuestas 1 y 2.
5 Todas las anteriores.
6 Ninguna de las anteriores.
Una revisión reciente (3) realizada por un panel de expertos concluyó que los pacientes adecuados para terapia con platino son también apropiados para recibir bevacizumab.
Las actuales exclusiones para la terapia con bevacizumab incluyen el antecedente de hemoptisis franca y la histología escamosa; mientras que la exclusión para la terapia con platino es la disfunción cardiovascular significativa.
Los resultados de los estudios SAiL y ARIES muestran que la cavitación tumoral o la localización central del tumor —en la medida de que no haya evidencia radiológica de invasión de grandes vasos— no constituyen motivos para no emplear bevacizumab.
Bevacizumab tiene un perfil de seguridad bien establecido a partir de los datos de más de 5000 pacientes con NSCLC tratados en los estudios clínicos.
La incidencia de hemoptisis o hemorragia en general es <1%; la hipertensión arterial que se presenta en el 5%–8% de los pacientes en general es controlable con terapia habitual; la frecuencia de proteinuria es baja, y se debe tener en cuenta la posibilidad de tromboembolismo.
En conclusión:
• La terapia de primera línea con bevacizumab es efectiva en el adenocarcinoma de pulmón:
– beneficio de supervivencia de 4 meses con bevacizumab
+ carboplatino–paclitaxel.
• La terapia de mantenimiento con bevacizumab puede extender significativamente la supervivencia en los pacientes que hayan logrado el control de la enfermedad:
– SAiL: SG de 18.8 meses.
• AVAPERL alcanzó su objetivo primario con un beneficio de SLP sin precedentes con la terapia de primera línea con bevacizumab + cisplatino/pemetrexed seguida de terapia de mantenimiento con bevacizumab
+ pemetrexed:
– 10.2 meses; HR = 0.50; p < 0.001.
• Los pacientes que estén en condiciones de recibir un doblete de platino también los estarán para recibir bevacizumab.
Referencias
1- Sandler A, et al. J Thorac Oncol 2010; 5: 1416 – 1423.
2- Crinó, et al. Lancet Oncol 2010
3- Reck M, et al. Ann Oncol 2011; doi: 10.1093/annonc/mdr463.
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