Congreso PLCC 2012 – Un nuevo panorama del tratamiento del NSCL avanzado: Un papel más amplio de los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR
El 9 y 10 de marzo del año pasado se realizó en Amsterdam, Holanda, el 13th European Congress Perspectives in Lung Cancer – PLCC 2012. En una de las presentaciones del evento celebrado en los Países Bajos se analizaron dos casos clínicos en el contexto del tratamiento del cáncer pulmonar avanzado de células no pequeñas (NSCL, por sus siglas en inglés) y el mayor papel de los inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Caso clínico 1
Mujer de 58 años, ex fumadora (dejó el hábito hace 20 años), con hipertensión leve controlada con beta– bloqueantes. Presentó tos, fatiga y pérdida de peso; estatus ECOG 1, con síntomas cerebrales leves. La tomografía computadorizada (TC) mostró masas pulmonares y cerebrales (T4N1M1). El centellograma óseo también mostró lesiones metastáticas en la columna vertebral. El diagnóstico histológico confirmó adenocarcinoma de pulmón (mayo de 2010).
Inmediatamente se inició radioterapia cerebral por los síntomas que se agravaban, y en junio de 2010 se comenzó tratamiento con ácido zoledrónico mensual para reducir el dolor óseo y el riesgo de acontecimientos relacionados con el esqueleto. En junio de 2010 se detectó la presencia de mutación del exon 19 de EGFR.
La paciente fue enrolada en el estudio EURTAC, que comparó quimioterapia versus erlotinib, y fue alea toriamente asignada a la rama de quimioterapia. Al cabo del primer ciclo presentó neutropenia febril, por lo que fue retirada del ensayo según protocolo. En junio de 2010 comenzó tratamiento con erlotinib.
Los TKIs han sido estudiados en pacientes con NSCLC con mutación de EGFR de diferentes poblaciones en Asia, Europa y América del Norte en ensayos de fases II y III, y han demostrado superioridad sobre la quimioterapia como tratamiento de primera línea en términos de supervivencia libre de progresión (SLP).
En particular, erlotinib fue comparado con quimioterapia como tratamiento de primera línea en dos ensayos de fase III: OPTIMAL y EURTAC.
OPTIMAL fue realizado en China, y los resultados mostraron una significativa mejoría de la SLP con erlotinib, con un Hazard Ratio (HR) de 0.16 (p < 0.0001).
EURTAC fue llevado a cabo en Europa en pacientes caucásicos, y también se encontró un significativo aumento de la SLP con erlotinib, con un HR de 0.37 (p < 0.0001)5. La mediana de SLP en OPTIMAL fue 13.1 meses con erlotinib versus 4.6 meses con quimioterapia, y de 9.7 meses con erlotinib, casi el doble que la correspondiente a quimioterapia (5.2 meses) en EURTAC. (1) (2)
Sobre la base de los resultados de EURTAC erlotinib fue aprobado como terapia de primera línea para pacientes con NSCLC EGFR Mut+ en la Unión Europea.
Si se compara la SLP de los distintos ensayos se aprecia una clara ventaja de los Tais versus quimioterapia basada en platino, y cierta diferencia a favor de erlotinib en comparación con gefitinib, aunque esta última observación requiere confirmación en un ensayo comparativo directo. (2) (3) (1) (4) (5) (6)
No obstante, se pueden cotejar los distintos estudios con el propósito de extraer algunas sugerencias para la práctica clínica. Si se compara el estudio IPASS (gefitinib) con el estudio OPTIMAL (erlotinib) se observa que ambos fueron realizados en una población de pacientes asiáticos con las mismas características; no obstante, con gefitinib la mediana de la SLP fue de 9.5 meses y la tasa global de respuesta (TGR) 71.2% y mediana SLP erlotinib con 13.1 meses y TGR 83%.
La comparación entre los estudios IPASS y EURTAC muestra exactamente la misma TGR (71.2% con gefitinib y 73.0% con erlotinib) y SLP (mediana de 9.5 meses con gefitinib y de 9.7 meses con erlotinib).
No obstante, las poblaciones estudiadas fueron muy distintas. Además de la diferencia racial (asiáticos en IPASS y europeos en EURTAC), los pacientes tratados con erlotinib fueron de más edad (mediana 65 años versus 57 años; el 50% tenía más de 65 años versus el 25%); con menor proporción de mujeres (67% versus 77%), con peor estatus funcional (14% estatus 2, versus 8%), sólo el 66% no había fumado nunca versus el 93%, y 47 pacientes tenían mutación del exon 20 (una mutación inactiva); mientras la tenían sólo 5 pacientes en IPASS.
La primera Conferencia de Consenso de ESMO de 2010 recomienda la terapia con TKI de EGFR como tratamiento de primera línea en pacientes con NSCLC metastático con mutación activadora de EGFR (fuerza de la recomendación A, nivel de evidencia.
En la Unión Europea erlotinib está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastático con mutaciones activadoras de EGFR.
Erlotinib también está indicado en monoterapia de mantenimiento en pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastático con enfermedad estable al cabo de 4 ciclos de quimioterapia estándar de primera línea basada en platino.
Erlotinib también está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastático luego de la falla de, al menos, un régimen previo de quimioterapia.
Algunos profesionales de la salud prefieren usar quimioterapia de primera línea y reservar los TKIs de EGFR como terapia de segunda línea o posterior. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los TKIs ofrecen un beneficio de SLP como terapia de primera línea en pacientes con NSCLC con mutaciones activadoras de EGFR, y que sólo el 50%–60% de los pacientes tratados con quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea luego recibe terapia de segunda línea. Por lo tanto, demorar la terapia con TKIs de EGFR implica correr el riesgo de que el paciente muera antes.
Además, los TKIs de EGFR ofrecen beneficios en términos de calidad de vida sobre la quimioterapia, tal como lo muestran los resultados de los estudios IPASS y OPTIMAL.
Volviendo a la paciente del caso clínico.
En septiembre de 2010, después de 2 meses de recibir erlotinib se mostró respuesta parcial de las lesiones en tórax y respuesta completa a nivel cerebral, con un muy leve exantema. La paciente continuó con una SLP de más de 20 meses.
Caso clínico 2
Paciente de 66 años, fumador vigente, que comenzó con disnea, dolor torácico y tos. Recibió warfarina por fibrilación auricular crónica, por lo que no fue considerado candidato para recibir bevacizumab. Estatus funcional ECOG 1. La TC mostró múltiples masas torácicas y el centellograma óseo mostró múltiples metástasis. El diagnóstico histológico (julio de 2010) fue adenocarcinoma de pulmón, negativo para mutaciones de EGFR, estadificado como T4N1M1.
El 10 de julio de 2010 inició quimioterapia con cisplatino + gemcitabina, 4 ciclos. El 26 de septiembre se encontraba con enfermedad estable.
En este punto las opciones de terapia de mantenimiento en este tipo de pacientes son: continuar con el agente no-platino del régimen de quimioterapia o cambiar a otro agente. Las ventajas de la primera opción incluyen: la preservación de todas las opciones de segunda línea y el saber que el paciente se está beneficiando. Las des- ventajas son: la posibilidad de toxicidad acumulativa y la improbabilidad de que mejore la respuesta tumoral.
Las ventajas de la segunda opción incluyen: la recepción de un tratamiento adicional y la posibilidad de superar la resistencia tumoral; la desventaja es que se pierde una opción de segunda línea ante la progresión de la enfermedad.
Un reciente metaanálisis mostró los beneficios en términos de supervivencia global (SG) con todas las opciones de tratamiento de mantenimiento, tanto continuando con el mismo agente usado en la terapia de primera línea, como cambiando a agentes citotóxicos o agentes dirigidos.
Con la terapia de mantenimiento con erlotinib el estudio SATURN mostró beneficio en pacientes con enfermedad estable luego de la quimioterapia de primera línea, con una mediana de SG de 11.9 meses versus 9.6 meses en el grupo control (HR: 0.72; IC 95%: 0.59 – 0.89)6. En el subgrupo de pacientes sin mutaciones de EGFR la mediana de SG con erlotinib fue de 12.4 meses versus 8.7 meses con placebo (HR: 0.65; IC 95%: 0.48 – 0.87). (7)
Volviendo al paciente del caso clínico.
En Italia, el tratamiento de mantenimiento con erlotinib no tiene cobertura, por lo que se decidió mantener una conducta expectante después de la quimioterapia.
A los 2 meses, el 7 de noviembre de 2010, la CT documentó enfermedad progresiva a nivel pulmonar con la aparición de una metástasis cerebral. El paciente estaba asintomático, en estatus funcional 1.
¿Cuál sería la terapia de segunda línea adecuada en este tipo de paciente una vez que la enfermedad progrese después de la quimioterapia de primera línea?
• Pemetrexed.
• Docetaxel.
• Erlotinib.
• Otra.
En este contexto no hay otro tratamiento aprobado como terapia de segunda línea.
Las recomendaciones de la Asociación Italiana de Oncología Torácica de 2011 eran:
• En pacientes con NSCLC avanzado y negativos para mutaciones de EGFR o estado desconocido, con enfermedad progresiva luego de tratamiento de primera línea se debe ofrecer quimioterapia: i) docetaxel o pemetrexed en tumo- res con histología no–escamosa—; ii) o erlotinib (nivel de evidencia Ib, grado de recomendación A).
En ese momento no había datos concluyentes para decidir entre quimioterapia o erlotinib. Pero poco después se publicaron los resultados del ensayo de fase III TITAN, en el cual los pacientes sometidos a quimioterapia de primera línea basada en platino fueron aleatoriamente asignados para recibir erlotinib o quimioterapia con pemetrexed o docetaxel al progresar la enfermedad.
En el estudio HORG, aún no publicado, los pacientes con NSCLC avanzado que habían recibido uno o dos regímenes previos de quimioterapia fueron aleatoriamente asignados para recibir erlotinib o pemetrexed.
En este contexto, los resultados de ambos estudios mostraron una SG comparable con la de erlotinib y quimioterapia, confirmando el rol de erlotinib como terapia de segunda línea en pacientes que progresan después de quimioterapia de primera línea.
Los resultados no cambiaron al censurarse 40 pacientes con histología escamosa que habían recibido pemetrexed. Incluso si se consideraba la población del estudio TITAN sin mutaciones de EGFR se apreciaba una ventaja numérica en la SG a favor de erlotinib (mediana 6.6 meses), en comparación con la quimioterapia (mediana de 4.4 meses), con un HR de 0.85 (IC 95%, 0.59–1.22) (8).
Otro aspecto importante es la calidad de vida de los pacientes y el efecto paliativo del tratamiento. Los resultados del estudio TITAN confirmaron el perfil de seguridad más favorable de erlotinib en comparación con la quimioterapia, con una incidencia mucho menor de acontecimientos adversos serios, acontecimientos adversos serios relacionados con el tratamiento y acontecimientos adversos que llevaron a la muerte; en particular, la toxicidad hematológica se redujo con erlotinib. Los resultados del estudio HORG fueron concordantes.
Si el estado de mutación de EGFR fuese desconocido la probabilidad de que hubiese una mutación presente sería de alrededor del 14%; por lo tanto, a igual eficacia, el superior perfil de toxicidad de erlotinib lo haría también preferible en esta población sobre la quimioterapia como tratamiento de segunda línea.
El 7 de noviembre de 2010 el paciente inició tratamiento con erlotinib, sin radioterapia cerebral paliativa ya que se encontraba asintomático. El 25 de enero de 2011, al cabo de 2 meses de tratamiento la CT mostró respuesta parcial de las lesiones torácicas y la lesión cerebral.
El 15 de octubre de 2011, después de 11 meses de control de la enfermedad con erlotinib el paciente mostró progresión de la enfermedad a niveles pulmonar y cerebral (con síntomas del SNC. Fue sometido a radioterapia cerebral en diciembre de 2011, y en enero de 2012 se inició tratamiento compasivo con un TKI irreversible.
En febrero de 2012 el paciente se encontraba con vida, con la siguiente TC programada para fines de marzo de 2012, y con una supervivencia de más de 19 meses.
En síntesis:
• Primera línea NSCLC EGFR Mut+:
– Los TKIs de EGFR actualmente son el tratamiento estándar.
– Con beneficios comprobados con erlotinib versus quimioterapia tanto en pacientes caucásicos como asiáticos.
• Post-quimioterapia con EGFR sin mutaciones/estado desconocido:
– La terapia de mantenimiento cambiando de agente es una opción a considerar:
– los pacientes con enfermedad estable después de la terapia de primera línea son los que más se benefician.
– Segunda línea:
– eficacia comparable y perfil de seguridad favorable con erlotinib versus quimioterapia.
Referencias
1- Zhou, et al. Lancet Oncol 2011
2- Rosell, et al. Lancet Oncol 2012
5- Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010
7- Coudert, et al. Ann Oncol 2012
8- Cluleanu, et al. Lancet Oncol 2012
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