En el 14 º Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón (PLCC), realizado en la ciudad de Turín, Italia, se revisaron las estrategias terapéuticas en el cáncer de pulmón de células no-pequeñas: de la pista de pruebas a la clínica.
Si se consideran todos los estudios de tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no–pequeñas (NSCLC) la mediana de la supervivencia global (SG) estuvo en el orden de los 13 meses; mientras que si se tiene en cuenta el grupo de pacientes que completó 4 a 6 ciclos de quimioterapia sin enfermedad progresiva la mediana de la SG fue de alrededor de un año y medio, independientemente de que hubiesen recibido, o no, terapia de mantenimiento.
Es decir, que el objetivo debe ser lograr que los pacientes alcancen esa meta. La terapia de inducción de primera línea es importante para el tratamiento del mantenimiento porque determina que el mismo sea posible.
Es importante diferenciar el diseño de los ensayos verdaderamente de primera línea de los de mantenimiento. En los de primera línea los pacientes con NSCLC que no hayan recibido tratamiento previo son aleatoriamente asignados para recibir terapia de inducción, y luego los pacientes elegibles reciben terapia de mantenimiento.
El análisis de los resultados incluye todos los pacientes que entraron al estudio, hayan respondido, o no, a la terapia de inducción de primera línea.
En cambio, en los estudios de mantenimiento los pacientes reciben terapia de inducción de primera línea, y recién después los elegibles —porque respondieron a la terapia de inducción de primera línea— son aleatoriamente asignados para recibir terapia de mantenimiento.
En este último caso el análisis de los resultados sólo incluye pacientes aleatoriamente asignados para recibir terapia de mantenimiento —los que respondieron al tratamiento de inducción—, o sea: los mejores.
Múltiples ensayos han mostrado que la adición de bevacizumab a la quimioterapia de primera línea aumentó la tasa de respuesta, en comparación con los controles y, por lo tanto, también se incrementó la proporción de pacientes elegibles para recibir terapia de mantenimiento.
El ensayo AVAiL comparó 2 dosis de bevacizumab adicionadas a la quimioterapia con cisplatino/gemcitabina con la terapia de mantenimiento posterior con bevacizumab versus la quimioterapia + placebo con mantenimiento posterior con placebo.
El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) en la población de pacientes con NSCLC no-escamoso.
La adición de bevacizumab no mostró impacto sobre la SG, pero la tasa de respuesta aumentó del 20.1% con quimioterapia más placebo al 30.4% con quimioterapia más bevacizumab, y la SLP también aumentó (1).
El estudio de fase III E4599 comparó la quimioterapia con carboplatino/paclitaxel sola versus quimioterapia más bevacizumab seguida de terapia de mantenimiento con bevacizumab; por supuesto, no se permitió el cruzamiento.
El objetivo primario fue la SG, y la población también incluyó pacientes con NSCLC no–escamoso.
La tasa de respuesta objetiva aumentó del 15% con quimioterapia sola al 35% con la adición de bevacizumab, y también se observó beneficio significativo con bevacizumab en términos de SLP (Hazard ratio [HR] 0.66, p menor que 0001) y SG (HR 0.79, p es igual a 0.03), con una mediana de SG de 12.3 meses con la adición de bevacizumab versus 10.3 meses con quimioterapia sola (2).
El ensayo E4599 fue diseñado para evaluar el esquema completo de quimioterapia más bevacizumab seguida de mantenimiento con bevacizumab y, por lo tanto, no dio respuesta a la cuestión de cuál es la contribución de la terapia de mantenimiento con bevacizumab al resultado global.
Para contestar esta pregunta se realizó un análisis retrospectivo que incluyó a todos los pacientes del ensayo E4599 que completaron 6 ciclos de quimioterapia (con o sin bevacizumab).
Por supuesto, más pacientes del grupo bevacizumab agregado (258) completaron los 6 ciclos, en comparación con la quimioterapia sola (194), y más pacientes resultaron elegibles para terapia de mantenimiento en el grupo bevacizumab (217), en comparación con la quimioterapia sola (134, que en realidad no recibieron bevacizumab).
La única diferencia significativa entre los dos grupos incluidos en el análisis fue la tasa de respuesta completa/parcial (40% en el grupo de quimioterapia sola y 57% en el grupo de bevacizumab adicional; p es igual a 0.003).
El análisis mostró que el 32% de los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con bevacizumab estaba libre de progresión al año, versus el 17% en el grupo control (3).
Es decir, que la terapia de mantenimiento con bevacizumab al año prácticamente duplicó la cantidad de pacientes libres de progresión.
A los 2 años estaba vivo el 34% de los pacientes que recibieron mantenimiento con bevacizumab, en comparación con el 25% del grupo control, con una mediana de SG de 17.0 y 15.8 meses, respectivamente.
El estudio POINTBREAK comparó el régimen de E4599 (carboplatino/paclitaxel más bevacizumab seguido de mantenimiento con bevacizumab) versus pemetrexed/carboplatino más bevacizumab seguido de mantenimiento con bevacizumab más pemetrexed.
Es decir, que hubo dos cambios en el régimen: i) la sustitución de paclitaxel por pemetrexed en la inducción; ii) la adición de pemetrexed en el mantenimiento.
No hubo diferencias significativas en la SG (el objetivo primario) (HR 1.00, p es igual a 0.949).
La mediana de SG fue 12.6 meses con el régimen de pemetrexed y 13.4 meses con el control.
La toxicidad fue diferente, con más anemia y trombocitopenia con el régimen de pemetrexed, y más neutropenia y neutropenia febril con el régimen basado en taxano. También hubo mayor frecuencia de fatiga con pemetrexed.
El estudio de fase III E5508 —actualmente en curso en Estados Unidos— compara el tratamiento de mantenimiento con bevacizumab en monoterapia versus pemetrexed en monoterapia versus la combinación de ambos en pacientes que recibieron tratamiento de inducción con paclitaxel/carboplatino más bevacizumab.
En síntesis, más pacientes con NSCLC no-escamoso que recibieron bevacizumab junto con la quimioterapia de inducción fueron luego elegibles para terapia de mantenimiento.
La SG con quimioterapia más bevacizumab fue del orden de 12 a 14 meses; mientras que alcanzó alrededor de 18 meses en la población que recibió terapia de mantenimiento; de ahí la importancia de lograr que la mayor cantidad de pacientes consiga ser candidata para tratamiento de mantenimiento.
El estudio en el cual se observó la SG de 18.8 meses con terapia de mantenimiento con bevacizumab fue de una sola rama, pero reflejó la experiencia en el mundo real con este régimen.
Las guías de la ESMO han dado un nivel 1A a la recomendación de bevacizumab como terapia de primera línea, ya que mejora la SG en combinación con el régimen de paclitaxel-carboplatino, y también en combinación con otros regímenes basados en platino.
En síntesis:
• Bevacizumab más carboplatino/paclitaxel con mantenimiento con bevacizumab sigue siendo uno de los tratamientos estándar para el NSCLC no–escamoso avanzado: – recomendación 1A de las guías ESMO.
• POINTBREAK no mostró diferencias en la SG (objetivo primario).
• La adición de bevacizumab a la quimioterapia permitió recibir terapia de mantenimiento a más pacientes.
• Se aguardan los resultados de E5508 para definir mejor el régimen óptimo de mantenimiento: – alguna evidencia sugiere que la adición de pemetrexed a bevacizumab podría mejorar la supervivencia.
Referencias
1 Reck M, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 27, 1227–34 (2009).
2 Sandler A, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. The New England Journal of Medicine 355, 2542–50 (2006).
3 López-Chávez A, et al. Bevacizumab maintenance in patients with advanced non-small-cell lung cancer, clinical patterns, and outcomes in the Eastern Cooperative Oncology Group 4599 Study: results of an exploratory analysis. Journal of Thoracic Oncology: Official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 7, 1707–12 (2012).
