Congreso PSORIASIS – Desafíos presentes y perspectivas futuras en la psoriasis de difícil tratamiento
En el 5° Congreso organizado por la Red Internacional de PSORIASIS, realizado en la ciudad de París, Francia, tuvo un lugar destacado la conferencia: Expandiendo los horizontes del tratamiento en los pacientes con psoriasis y con artritis psoriásica.
Las variantes de psoriasis o las áreas afectadas difíciles de tratar principalmente son (1):
• Psoriasis del cuero cabelludo (30%-50% entre los pacientes con psoriasis).
• Psoriasis de las uñas (30%-70% entre los pacientes con psoriasis).
• Psoriasis palmo-plantar (5%-20% entre los pacientes con psoriasis).
En la psoriasis del cuero cabelludo las terapias tópicas son complicadas.
Las placas psoriásicas gruesas frecuentemente impiden el éxito del tratamiento tópico. Por otra parte, es muy efectiva la terapia oclusiva durante la noche con corticoides y análogos de la vitamina D3 o ácido salicílico.
Las terapias sistémicas que son efectivas en la psoriasis en placa usualmente funcionan en la psoriasis del cuero cabelludo.
La psoriasis ungueal puede ser tratada con terapia tópica con corticoides intralesionales.
También se puede utilizar el láser pulsado de colorante (595 nm) una vez al mes con buena respuesta de onicolisis y de la hiperqueratosis subungueal (lesiones del lecho ungueal). Por último, también se puede administrar metotrexato o ciclosporina (2).
En un estudio aleatorizado, a simple ciego, se evaluó la eficacia del tratamiento con metotrexato (dosis de comienzo 15 mg/semana) versus tratamiento con ciclosporina (dosis de comienzo 5 mg/kg cada 2 semanas) en uñas psoriásicas y se observó que la media de la reducción del índice NAPSI en la semana 24 fue del 43.3% con metotrexato (mejor en la matriz ungueal) y del 37.2% con ciclosporina (mejor en el lecho ungueal).
En otro estudio clínico se comparó infliximab 5 mg/kg versus placebo durante 24 semanas. Luego, los pacientes que recibieron placebo fueron transferidos a infliximab 5 mg/kg. Las proporciones de pacientes que no presentaban psoriasis ungueal residual a las 50 semanas fueron del 48.2% para infliximab y del 44.7% para placebo, seguido de infliximab (3).
En forma resumida se permite valorar la eficacia de los biológicos anti-TNF y anti-IL12/23 (3,4).
La eficacia del secukinumab (agente anti-IL17) en un paciente con psoriasis en placa y psoriasis ungueal que había presentado falta de con apremilast durante 6 meses.
En el estudio TRANSFIGURE se evaluaron 2 dosis diferentes de secukinumab (150 y 300 mg) versus placebo en pacientes con psoriasis que presentaban un PASI mayor o igual que 12 con un área de superficie corporal afectada mayor o igual que 10, con índice ungueal NAPSI mayor o igual que 16 y, al menos, 4 uñas afectadas.
A las 16 semanas la media del cambio porcentual desde el basal en el NAPSI fue -10.8% para placebo, -37.9% para secukinumab 150 mg y -45.3% para secukinumab 300 mg, siendo estadísticamente muy significativas las diferencias entre ambas dosis de secukinumab y placebo (p menor que 0.0001). A las 32 semanas la media del cambio porcentual desde el basal en el NAPSI fue -52.6% para secukinumab 150 mg y -63.2% para secukinumab 300 mg (5).
La psoriasis palmo-plantar puede ser dividida en pustular y no-pustular.
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica compleja y multifactorial que involucra hiperproliferación de los keratinocitos en la epidermis con un aumento en la tasa de renovación de las células epidérmicas.
Han sido sugeridos varios factores jugando un rol clave en la patogénesis: i) las células T; ii) las células presentadoras de antígenos [APC]; ii) los keratinocitos; iii) las células de Langerhans; iv) los macrófagos; v) las células killer naturales; vi) un vasto grupo de citokinas Th1; vii) ciertos factores de crecimiento, tales como: el factor de crecimiento vascular epitelial [VEGF] y el factor de crecimiento de los keratinocitos [KGF].
Se ha hipotetizado que la enfermedad comienza con la activación de las células T por medio de un antígeno desconocido que conduce a la secreción de un grupo de citokinas por parte de las células T activadas, las células inflamatorias y los keratinocitos.
La lesión característica de la psoriasis es debida a la hiperproliferación de los keratinocitos.
Las células de Langerhans activadas migran de la piel a los nódulos linfáticos presentando el antígeno a las células T nodales vírgenes.
Las células T activadas por medio de un mecanismo no dependiente de antígeno; sin embargo, pueden transformarse en células de memoria específica para el antígeno que reaccionan con un auto-antígeno cross-reactivo, tal como la keratina (imitación molecular).
El trasfondo genético de la psoriasis puede ser sugerido por el hecho de que la tasa de concordancia es del 63%- 73% en gemelos monozigotos, en comparación con el 17%- 20% en gemelos dicigotos (6).
Los biológicos en desarrollo que hacen blanco en IL-17 son secukinumab e ixekizumab, que son inhibidores de la IL-17A; y brodalumab, que es un inhibidor de la IL-17RA (6,7)
Respecto a la psoriasis pustular se puede mencionar el caso clínico de un paciente masculino de 55 años con psoriasis en placa (PASI 12) y psoriasis palmo-plantar pustular. Fue tratado con terapia anti-TNF con buena respuesta de la psoriasis en placa (PASI 3) pero la psoriasis palmo-plantar pustular permaneció resistente al tratamiento anti-TNF (8). En consecuencia, surge el interrogante sobre si la psoriasis pustular representa una forma diferente de psoriasis.
En un paciente con psoriasis pustular generalizada que no tuvo respuesta con el tratamiento con anti-TNF se presentó una espectacular respuesta ante la administración de terapia dirigida a la IL-1RA (anakinra) (8). En ese paciente no fueron encontradas mutaciones de la IL-1R.
En 9 familias tunecinas con psoriasis pustular generalizada se encontró una mutación en el gen que codifica para la IL-36Ra, y que esa mutación fue responsable de la pérdida de función de este receptor (9).
Debido a que este receptor funciona como un inhibidor la inflamación no puede ser regulada presentando una regulación en más (up-regulation) de las citokinas inflamatorias, y todo esto conduce a la enfermedad.
La IL-36Ra es una antagonista endógena de la IL-36 alfa, Beta y Gamma, que son citokinas inflamatorias que normalmente activan las vías de señalización por el factor nuclear ?B (NFkB) Y la MAPK.
Los Keratinocitos de los pacientes afectados producen más IL-8 en respuesta a diversos estímulos activadores inmunológicos y la piel lesionada de los pacientes tiene niveles elevados de múltiples citokinas inflamatorias ( 9).
En casos esporádicos de psoriasis pustular generalizada se han encontrado Mutaciones sin sentido en el gen IL36RN que como resultado originan una deficiencia de la IL-36Ra (10).
En consecuencia, ha sido postulado que en la psoriasis pustular está involucrada la vía de señalización IL-36 – IL-1 observándose en casos de psoriasis pustular palmo- plantar una expresión incrementada de IL-36 y una expresión disminuida de IL-18 e IL-22. Siendo los ejes inflamatorios IL-1/IL-36 los principales drivers en la psoriasis pustular palmo-plantar.
Consecuentemente, existe una gran diferencia entre la enfermedad palmo-plantar tipo placa y la psoriasis pustular palmo-plantar. La enfermedad palmo-plantar tipo placa usualmente muestra una respuesta clínica similar a la observada en las placas corporales. Mientras que la psoriasis pustular palmo-plantar con frecuencia es recalcitrante al tratamiento. Puede ser tratada con la combinación de Re-PUVA, o con metotrexato, ciclosporina o alitretinoina (uso off-label).
Los lineamientos españoles basados en la evidencia sobre psoriasis difícil de tratar determinan que el tratamiento con biológicos en pacientes con sitios de psoriasis en esta condición está indicado cuando la enfermedad cumple con alguna de las siguientes condiciones (11):
• Enfermedad no controlada con tratamiento tópico o sistémico convencional.
• Lesiones extensas: índice NAPSI mayor de 10.
• Empeoramiento rápido de la enfermedad.
• Percepción subjetiva de severidad por parte del paciente: DLQI mayor de 10.
• Enfermedad psoriásica articular concomitante.
Los agentes biológicos recomendados son: adalimumab, etanercept, infliximab y ustekinumab; siendo los niveles de evidencia en la psoriasis palmoplantar de IA para los 3 primeros agentes y de II-3C para ustekinumab (11).
En el estudio GESTURE se evaluaron 2 dosis de secukinumab (150 mg y 300 mg) versus placebo en pacientes con psoriasis palmo-plantar no pustular con placas en el cuerpo. El porcentaje de respondedores con ppIGA (palmoplantar psoriasis Investigator Global Assessment) 0/1 alcanzó el 33.3% con secukinumab 300 mg, el 22.1% con secukinumab 150 mg y el 1.5% con placebo cuando se realizó la imputación de no respondedores, mientras que estos porcentajes fueron 39.4%, 23.1% y 1.5%, respectivamente, cuando se realizó imputación múltiple. En ambos casos las diferencias entre las dosis de secukinumab versus placebo fueron estadísticamente muy significativas (p menor que 0.001) (12).
A modo de conclusiones se puede comentar que la elección de una terapia óptima va a ser dependiente de:
• Factores individuales diferentes.
• Factores relacionados con las drogas.
• Tipo y variedad de psoriasis.
Referencias
1 Reich K, Krüger K, Mössner R, Augustin M. Epidemiology and clinical pattern of psoriatic arthritis in Germany: a prospective interdisciplinary epidemiological study of 1511 patients with plaque-type psoriasis. Br J Dermatol 2009; 160: 1040-7.
2 Gümü?el M, Özdemir M, Mevlito?lu I, Bodur S. Evaluation of the efficacy of methotrexate and cyclosporine therapies on psoriatic nails: a one-blind, randomized study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25 (9): 1080-4.
3 Rich P, Griffiths CE, Reich K, Nestle FO, Scher RK, Li S, et al. Baseline nail disease in patients with moderate to severe psoriasis and response to treatment with infliximab during 1 year. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 224-31.
4 Luger TA, Barker J, Lambert J, Yang S, Robertson D, Foehl J, et al. Sustained improvement in joint pain and nail symptoms with etanercept therapy in patients with moderate-to-severe psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23 (8): 896- 904.
5 Reich K, Sullivan J, Arenberger P, Mrowietz U, Jazayeri S, Augustin M, et al. Secukinumab Shows Significant Efficacy in Nail Psoriasis: Week 32 Results from The Transfigure Study. Ann Rheum Dis 2016; 75(2): 603-4.
6 Conrad C, Meller S, Gilliet M. Plasmacytoid dendritic cells in the skin: to sense or not to sense nucleic acids. Semin Immunol 2009; 21(3): 101-9.
7 Lynde CW, Poulin Y, Vender R, Bourcier M, Khalil S. Interleukin 17A: toward a new understanding of psoriasis pathogenesis. J Am Acad Dermatol 2014; 71(1):141-5.
8 Tauber M, Viguier M, Alimova E, Petit A, Lioté F, Smahi A, Bachelez H. Partial clinical response to anakinra in severe palmoplantar pustular psoriasis. Br J Dermatol 2014; 171 (3): 646-649.
9 Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, Puel A, Pei XY, Fraitag S, et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med 2011; 365: 620- 628.
10 Onoufriadis A, Paff T, Antony D, Shoemark A, Micha D, Kuyt B, et al. Splice-Site Mutations in the Axonemal Outer Dynein Arm Docking Complex Gene CCDC114 Cause Primary Ciliary Dyskinesia. Am J Hum Genet 2013; 92(1): 88-98.
11 Sánchez-Regaña M, Aldunce Soto MJ, Belinchón Romero I, Ribera Pibernat M, Lafuente-Urrez RF, Carrascosa Carrillo JM, et al. Evidence-Based Guidelines of the Spanish Psoriasis Group on the Use of Biologic Therapy in Patients With Psoriasis in Difficult-to-Treat Sites (Nails, Scalp, Palms, and Soles). Actas Dermosifiliogr 2014;105:923-34.
12 Gottlieb A, et al. Oral presentation 23 World Congress of Dermatology 2015, Vancouver, Canada.
