Congreso Psoriasis – La evolución de las opciones de tratamiento en la psoriasis
En el Congreso organizado por la Red Internacional de Psoriasis y realizado en la ciudad de París, Francia, se trabajó, entre otras destacadas confrencias, Expandiendo los horizontes del tratamiento en los pacientes con psoriasis y con artritis psoriásica.
Consulta a la audiencia
¿Cuál mejoría en el PASI indicaría éxito en el tratamiento para pacientes con psoriasis en sus centros/clínicas de tratamiento?
Opciones
1- PASI 50
2- PASI 75
3- PASI 90
4- Otra
Respuestas
El 49% de la audiencia eligió la opción “3” y el 34% la opción “2”.
La psoriasis y la artritis psoriásica son condiciones clínicas frecuentes que tienen impacto negativo sobre la calidad de vida relacionada con la salud y que, además, están ligadas a comorbilidades médicas serias.
Los mecanismos de la enfermedad involucran procesos inflamatorios crónicos locales y sistémicos.
Las terapias biológicas disponibles hacen blanco específicamente en mediadores inflamatorios únicos, tales como el TNF-alfa en el contexto de una cascada de señalización inflamatoria más grande.
Para interrumpir esa cascada patológica en forma más temprana en la respuesta o más corriente arriba (upstream) y hacer retornar la señalización proinflamatoria y antiinflamatoria a un balance homeostático se ha explorado el uso de agentes inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE4).
La PDE4 es la principal clase de enzimas responsables de la hidrólisis del cAMP, que es un segundo mensajero intracelular que controla una red de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios.
Mediante la inhibición de la PDE4 y el aumento resultante en los niveles de cAMP en células inmunológicas y no inmunológicas puede ser modulada la expresión de la red de mediadores pro-inflamatorios y antiinflamatorios.
Apremilast es un inhibidor oral de la PDE4 disponible que modula un amplio abanico de mediadores inflamatorios involucrados en la psoriasis y en la artritis psoriásica e incluye la disminución en la expresión del óxido nítrico sintasa inducible, del TNF- alfa y de la IL-23; y un incremento en la IL-10 (2).
En estudios de fase II realizados en sujetos con psoriasis y artritis psoriásica la administración de apremilast revirtió los atributos de la fisiopatología inflamatoria en la piel y articulaciones y redujo los síntomas clínicos en forma significativa (2).
ACR y PASI para la administración de apremilast 30 mg 2 veces/día en los estudios ESTEEM 1 y PALACE 1 (3).
En los estudios con este agente los eventos adversos más frecuentes fueron: cefaleas y molestias gastrointestinales (principalmente transitorias) (3).
Según los resultados de un metaanálisis en el que fueron incorporados 20 estudios clínicos la probabilidad de alcanzar una respuesta PASI 75 con tratamientos biológicos que hagan blanco en IL 12/23 y en TNF alfa presenta un rango del 39% con etanercept 25 mg hasta el 80% con infliximab (4).
Recientemente ha surgido el interrogante sobre un nuevo blanco de tratamiento ya que —según el estudio de Revicki DA, et al. (Dermatology 2008)— un porcentaje significativamente mayor de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 90, o aún mayor, reportaron un score total DLQI igual a cero al final del período del estudio (semana 16), en comparación con el de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 75 a menor que 90 (5). Por lo tanto, la respuesta PASI 90 puede representar un nuevo blanco para el tratamiento (5).
En la práctica clínica diaria la supervivencia de los agentes biológicos presenta un rango de 24.8 meses con etanercept hasta 48.0 meses con ustekinumab.
Además, y como característica positiva, tienen una respuesta buena o excelente en forma precoz alcanzando respuestas PASI 75/PASI 90 en la semana 16. En casos de obesidad se debe mantener un régimen estricto de dosificación (6).
A partir de un poco antes de1980 —cuando se identificó la hiperproliferación de los keratinocitos como un driver clave en la psoriasis— hasta 2010, cuando se realizó la prueba de concepto con un inhibidor de la IL-17A el transcurso del tiempo ha permitido un mejor entendimiento del rol de la IL-17 en la psoriasis (7).
En los estudios Uncover-2 y Uncover-3 se comparó ixekizumab versus etanercept utilizándose como variable de resultado la obtención de la respuesta PASI 90. Participaron 1224 y 1346 pacientes, respectivamente, y tuvieron un diseño con doble simulación. Los participantes fueron aleatorizados con una proporción 1:2:2:2 a placebo subcutáneo, etanercept 2×50 mg por semana; ixekizumab 80 mg cada 2 semanas o cada 4 semanas (la dosis de comienzo fue 160 mg).
Respecto a la inmunogenicidad de ixekizumab en esos estudios se encontró que a la semana 60 se mostró que la incidencia de anticuerpos antidroga era del 9%-17%; mientras que la presencia de anticuerpos neutralizantes alcanzaba el 1% (10).
Esta baja tasa de anticuerpos neutralizantes es importante porque esos anticuerpos han sido asociados con la reducción de la concentración de la droga y con pérdida de eficacia (10).
En relación con la seguridad de ixekizumab se puede mencionar que del total de pacientes expuestos a este agente en los estudios Uncover (n es igual 3736), 250 (6.7%) experimentaron un evento adverso serio (tasa de incidencia por 100 paciente-años es igual 7.2); mientras que 165 (4.4%) pacientes discontinuaron el régimen del estudio debido a un evento adverso (tasa de incidencia por 100 paciente-años es igual 4.8) (11).
Los eventos adversos más frecuentes con ixekizumab fueron: i) nasofaringitis que se observó en 733 [19.6%] participantes [tasa de incidencia por 100 paciente-años es igual 21.2]; ii) infección del tracto respiratorios superior observada en 372 [10.0%] pacientes [tasa de incidencia por 100
paciente-años es igual 10.8] (11).
El anticuerpo monoclonal anti-IL17A completamente humano —secukinumab— fue evaluado en pacientes con psoriasis en placa de moderada a severa en los estudios pivotales de fase III ERASURE y FIXTURE.
En ERASURE las dosis de secukinumab 150 y 300 mg fueron comparadas contra placebo; mientras que en FIXTURE las dosis de secukinumab fueron comparadas contra etanercept y contra placebo (12).
Los datos a 3 años del estudio Sculpture (fase III) con secukinumab muestran que la tasa de respuesta PASI 90 a las 52 semanas fue del 68.5% para secukinumab 300 mg y de 50.3% con secukinumab 150 mg; mientras que a las 15 semanas estas tasas se mantuvieron prácticamente en proporciones similares (63.8% para secukinumab 300 mg y 36.8% con secukinumab 150 mg) (13).
CLEAR fue un estudio comparativo cabeza a cabeza de secukinumab 300 mg versus ustekinumab 45/90 mg (ajustado según peso corporal) siendo el punto final primario la tasa de respondedores PASI 90 a la semana 16 y el punto final secundario la tasa de respondedores PASI 90 en la semana 52.
El proporción de respuesta PASI 90 en la semana 52 del estudio fue del 74.9% para secukinumab versus 60.6% para ustekinumab (diferencia estadísticamente muy significativa p es igual 0.0001 favorable a secukinumab) (14).
El análisis en conjunto (pool) de todos los estudios de fase III (6 estudios) más todos los de fase III (4 estudios) permiten evaluar una población de 3993 sujetos expuestos a secukinumab observándose que los eventos adversos más frecuentes fueron nasofaringitis 281 (27.4%) casos y 267 (26.9%) casos, cefaleas 115 (10.5%) casos y 111 (10.4%) casos de infección del tracto respiratorio superior 91 (8.1%) casos y 92 (8.4%) casos para secukinumab 300 mg y 150 mg, respectivamente (15).
Los principales eventos adversos de interés especial comprenden: i) candidiasis, que se observó en 41 [3.6%] casos y en 21 [1.9%] casos; ii) las malignidades, que fueron observadas en 9 [0.77%] casos y en 11 [0.97%] casos para secukinumab 300 mg y 150 mg, respectivamente (16).
Los episodios de candidiasis fueron infecciones mucocutáneas superficiales no serias que ocurrieron en 41 (3.55%) casos con secukinumab 300 mg y en 21 (1.85%) casos con secukinumab 150 mg.
Dentro de estas infecciones superficiales con secukinumab 300 mg sucedieron 22 (1.89%) casos de infección oral y 10 (2.85%) casos de infección vulvovaginal; mientras que con secukinumab 150 mg sucedieron 8 (0.70%) casos de infección oral y 4 (1.13%) casos de infección vulvovaginal. No ocurrieron episodios de infecciones serias por Candida con ninguna de ambas dosificaciones de secukinumab (15).
Con respecto a los eventos de interés especial en el largo plazo (datos de la extensión de los estudios ERASURE y FIXTURE; semanas 52-104), en la población expuesta a secukinumab 300 mg (n es igual 552) ocurrieron 14 (2.5%) casos de infecciones por Candida y 7 (1.3%) casos de infecciones serias; mientras que en la población expuesta a secukinumab 150 mg (n es igual 522) ocurrieron 8 (1.5%) casos de infecciones por Candida y 6 (1.1%) casos de infecciones serias (10).
En relación con la inmunogenicidad de secukinumab se puede mencionar que con este agente fueron testeados 2482 sujetos participantes en 6 estudios de fase III para la presencia de anticuerpos antidroga emergentes del tratamiento (TE-ADA) y solo 10 (0.4%) dieron positivo para la presencia de TE-ADA; de esos 10 sujetos 3 fueron positivos para TE-ADA neutralizantes (sin pérdida de eficacia). No se observaron cambios en la farmacocinética debido a
TE-ADAs (17).
A modo de mensajes para la práctica clínica diaria se puede mencionar que:
• El conocimiento más profundo de la patogénesis condujo al desarrollo de nuevas opciones de tratamiento.
• Los inhibidores de la IL-17 fueron agentes terapéuticos muy efectivos. Originándose el interrogante sobre si la respuesta PASI 90 debe ser considerada como nuevo blanco terapéutico.
• Respecto a la seguridad y tolerabilidad no han sido observadas nuevas señales de seguridad; aunque se debe estar atento a las infecciones por Candida.
• Los datos a largo plazo (2- 3 años) son muy promisorios.
• Estos agentes presentan baja inmunogenicidad.
• El bloqueo de IL-17A es efectivo y seguro en la artritis psoriásica, por lo que provee una alternativa terapéutica viable al bloqueo del TNF
Referencias
1 Nast A, Gisondi P, Ormerod AD, Saiag P, Smith C, Spuls PI, et al. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris–Update 2015–Short version–EDF in cooperation with EADV and IPC. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 2277-94.
2 Deeks ED. Apremilast: A Review in Psoriasis and Psoriatic Arthritis. Drugs 2015; 75 (12): 1393-403.
3 Papp KA, Reich K, Leonardi CL, Kircik L, Chimenti S, Langley RG, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: Results of a phase III, randomized, controlled trial (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM] 1). J Am Acad Dermatol 2015; 73: 37-49.
4 Reich K, Burden AD, Eaton JN, Hawkins NS. Efficacy of biologics in the treatment of moderate to severe psoriasis: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2012; 166: 179-188.
5 Revicki DA, Willian MK, Menter A, Saurat J, Harnam N, Kaul M. Relationship between Clinical Response to Therapy and Health- Related Quality of Life Outcomes in Patients with Moderate to Severe Plaque Psoriasis. Dermatology 2008; 216: 260-270.
6 Vilarrasa E, Notario J, Bordas X, López-Ferrer A, Gich IJ, Puig L. ORBIT (Outcome and Retention Rate of Biologic Treatments for Psoriasis): A retrospective observational study on biologic drug survival in daily practice. J Am Acad Dermatol 2016; 74: 1066-72.
7 Kofoed K, Skov L, Zachariae C. New drugs and treatment targets in psoriasis. Acta Derm Venereol 2015; 95(2): 133-9.
8 Harding F, Stickler M, Razo J, Du Bridge R. The immunogenicity of humanized and fully human antibodies. mABs 2010; 2: 256-64.
9 Griffiths C, Reich K, Lebwohl M, van de Kerkhof P, Paul C, Menter A, et al. Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. Lancet 2015; 386: 541-51.
10 Blauvelt A, et al. Oral Presentation at: AAD Annual Meeting San Francisco, California 20-24 March 2016. Presentation #3232.
11 Gordon KB, Blauvelt A, Papp KA, Langley RG, Luger T, Ohtsuki M, et al. Phase 3 Trials of Ixekizumab in Moderate-to- Severe Plaque Psoriasis. N Engl J Med 2016; 375(4):345-56.
12 Langley RG, Elewskiet B, Lebwohl M, Reich K, Griffiths C, Papp K, et al. Secukinumab in Plaque Psoriasis — Results of Two Phase 3 Trials. N Engl J Med 2014; 371: 326-338.
13 Thaci D, et al. Late Breaker Session. Presented at: EADV Congress Copenhagen, Denmark 7-11 October 2015.
14 Thaci D, et al. Oral Presentation at: AAD Annual Meeting San Francisco, California 20- 24 March 2016. Presentation #3848.
15 van de Kerkhof PC, Griffiths CE, Reich K, Leonardi CL, Blauvelt A, Tsai TF, et al. Secukinumab long-term safety experience: A pooled analysis of 10 phase II and III clinical studies in patients with moderate to severe plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2016; 75(1):83-98.
16 Griffiths CEM, et al. International Congress of Psoriasis and Psoriatic Arthritis. Stockholm Sweden 2015. Poster presentation.
17 Reich K, et al. Genes to Clinics Congress London 2014. Poster P103.
