Congreso SABCS 2011 – Estudio de registro fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de placebo más trastuzumab más docetaxel versus pertuzumab más trastuzumab más docetaxel, en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo sin tratamiento previo (CLEOPATRA)
En diciembre del año 2011 se realizó, en Texas, el Simposio anual San Antonio Breast Cancer (SABCS). En el evento se comentaron los resultados del estudio CLEOPATRA (Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab), diseñado para evaluar la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo metastásico.
La terapia basada en trastuzumab mejora la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en el cáncer de mama metastásico HER2 positivo; sin embargo, sigue habiendo progresión de la enfermedad en una cantidad importante de pacientes. Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado e inhibidor de la dimerización de HER2 en un epítope diferente de trastuzumab. Estudios fase II en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo han demostrado mejoría en la actividad y un buen perfil de seguridad con la terapia basada en pertuzumab-trastuzumab.
Pertuzumab y trastuzumab tienen mecanismos de acción complementarios.
Trastuzumab se une al subdominio IV del dominio extracelular de HER2 y ejerce su efecto antitumoral al inhibir la señalización HER2 independiente del ligando. Además activa la citotoxicidad mediada por células y dependientes de anticuerpos y también bloquea la liberación del dominio extracelular de HER2. Pertuzumab se une a un epítope HER2 diferente del dominio extracelular de HER2 y también se une al subdomino II, también conocido como dominio de dimerización. Al unirse a HER2 evita que HER2 se dimerice con otros receptores HER2 dependientes de ligandos. Pertuzumab también estimula la citotoxicidad mediada por células y dependientes de anticuerpos.
Debido a que pertuzumab y trastuzumab se unen a estos dos epítopes diferentes y tienen mecanismos de acción complementarios, estos dos agentes cuando se administran en forma conjunta proporcionan un bloqueo más completo de la señalización de HER2 y provocan una mayor actividad antitumoral que cada uno de estos agentes en forma individual en HER2 positivo.
Debido a que pertuzumab y trastuzumab se unen a estos dos epítopes diferentes y tienen mecanismos de acción complementarios, estos dos agentes cuando se administran en forma conjunta proporcionan un bloqueo más completo de la señalización de HER2 y provocan una mayor actividad antitumoral que cada uno de estos agentes en forma individual en HER2 positivo.
Los criterios clave de elegibilidad de los pacientes fueron: cáncer de mama HER2 positivo confirmado en laboratorio central mediante inmunohistoquímica 3+ y/o FISH positivo, localmente recurrente, no resecable o mestastásico; enfermedad medible y/o no medible; fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% en la basal, sin antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva o disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% durante o antes de la terapia previa con trastuzumab.
No se permitió más de un régimen hormonal para el cáncer de mama metastásico antes de la aleatorización y se permitió quimioterapia sistémica neoadyuvante o adyuvante previa para el cáncer de mama, donde se incluyó trastuzumab y/o taxanos después de un intervalo libre de enfermedad mayor o igual a 12 meses.
El objetivo primario de evaluación fue la SLP evaluada en forma independiente y algunos de los objetivos secundarios de evaluación fueron la SLP evaluada por el investigador, la tasa de respuesta objetiva, la SG y la seguridad.
Las características basales de los pacientes estuvieron bien balanceadas entre los dos brazos de tratamiento, la mediana de la edad fue de 54 años, equilibrada en cuanto a las distintas regiones geográficas del mundo, e inclusive también balanceadas en cuanto al estado de desempeño ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
La combinación pertuzumab más trastuzumab más docetaxel se comparó con placebo más trastuzumab más docetaxel y demostró una mejoría en la SLP de 12.4 meses en el brazo de control a 18.5 meses en el brazo pertuzumab. Esto es una mejoría de 6.1 meses y un hazard ratio (IC del 95%) de 0.62 (0.51-0.75) con un valor p<0.0001
Existió una correlación muy estrecha en la SLP evaluada en forma independiente y la evaluada por el investigador. Las líneas se superpusieron y la concordancia estuvo cerca del 85% para ambos brazos, pertuzumab y placebo.
El diagrama de bosque o de árbol mostró el beneficio de pertuzumab en los distintos grupos preespecificados del estudio, con la excepción de los pacientes sin enfermedad visceral, el beneficio de pertuzumab se observó en todas las otras variables analizadas. Cabe destacar que el beneficio se percibió tanto en los pacientes con tumores receptores de estrógeno positivo como negativo.
Hubo un número bajo de pacientes que había recibido trastuzumab en la enfermedad adyuvante, quizás una de las razones haya sido que trastuzumab no estaba aprobado como adyuvante por la FDA hasta noviembre de 2006 y este estudio se inició en 2008 por lo que no muchos pacientes tuvieron la oportunidad al momento del ingreso en el estudio de haber iniciado previamente trastuzumab.
El análisis preliminar mostró que la combinación pertuzumab más trastuzumab más docetaxel demostró una mejoría en la SG; sin embargo, no cruzó los límites preespecificados de suspensión de O’Brien-Fleming (HR menos o igual a 0.603; p menor o igual a 0.0012)
También fue analizada la exposición al fármaco del estudio en relación con el tiempo bajo cualquier tratamiento y fue bastante cercano al tiempo en el estudio que estos dos grupos de tratamiento experimentaron: 11.8 meses en el grupo placebo más trastuzumab más docetaxel y de 18.1 meses en el grupo pertuzumab más trastuzumab más docetaxel.
La intensidad de la dosis de docetaxel fue similar en los dos grupos (24.8 mg/m2 por semana en el grupo placebo más trastuzumab más docetaxel y de 24.6 mg/m2 por semana en el grupo pertuzumab más trastuzumab más docetaxel. En cuanto a la tolerabilidad cardíaca, no se observó ninguna señal de preocupación, no hubo incremento en la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo sintomática, como tampoco empeoramiento en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
Conclusiones
El estudio CLEOPATRA logró su objetivo primario de evaluación y demostró una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la SLP con un hazard ratio de 0.62 y un valor p<0.0001 en los pacientes con cáncer de mama metastático HER2 positivo.
La mediana de la SLP aumentó 6.1 meses de 12.4 a 18.5 meses. La mejoría en la SLP fue coincidente en los subgrupos y respaldado por los objetivos secundarios de evaluación de la tasa de respuesta objetiva y SG (inmaduros).
La combinación de pertuzumab y trastuzumab más docetaxel aumentó las tasas de diarrea, rash, inflamación mucosa, neutropenia febril y piel seca. Estos eventos adversos fueron principalmente de grados 1-2, manejables y ocurrieron durante la terapia con docetaxel. No hubo aumento en los eventos adversos cardíacos o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
Este nuevo régimen puede cambiar la práctica en el cáncer de mama metastásico de primera línea HER2 positivo.
