En el 7º Congreso Argentino de Infectología Pedíatrica, organizado por la Sociedad Argentina de Pediatría (SAP), realizado en la ciudad de Córdoba, Argentina, se expuso, entre otras importantes ponenecias, el HPV: Un enemigo silencioso.
La mortalidad del cáncer de cuello uterino es muy elevada. Se estima que alrededor del 80% de las muertes vinculadas con el cáncer de cuello uterino ocurren en países en desarrollo. Según cifras de GLOBOCAN 2012, cada año se diagnostican unos 528.000 casos, y se producen 266.000 muertes por cáncer de cuello uterino, a pesar de tratarse de una enfermedad absolutamente prevenible. En la Argentina se diagnostican aproximadamente 5000 casos por año, con unas 2000 muertes. La mitad de los casos son diagnosticados en mujeres de entre 40 y 64 años de edad, y casi un tercio en mujeres jóvenes (15 a 39 años), aunque probablemente exista un importante sub registro.
En cuanto a la evolución histórica de la prevención del cáncer de cuello uterino, en 1945 el ginecólogo George Papanicolaou inventó la técnica citológica que se basaba en el análisis de las células que se desprendían de los carcinomas invasores del cuello. Esto fue el inicio de la prevención secundaria, que se mantiene hasta nuestros días como un pilar fundamental en el trabajo de detección precoz de la enfermedad. En 1980 se pudo contar con la posibilidad de detectar las lesiones displásicas o de neoplasia intra epitelial cervical (CIN: por sus siglas en inglés): CIN1, CIN2 y CIN3. En esa época comienza a vincularse al cáncer de cuello uterino con una posible etiología viral. Pocos años después, a partir de la posibilidad de detección del ADN viral (coilocitosis por HPV), se confirma esta relación. En el año 1995, la OMS reconoce el carácter oncogénico del virus de papiloma humano (HPV: por sus siglas en inglés), y publica que dicha infección es una condición necesaria para el desarrollo de cáncer de cuello uterino. En el año 2006 se aprueba la primera vacuna para la prevención de la infección por HPV, lo cual constituye sin dudas un punto de inflexión en la historia de esta enfermedad, ya que aparece la posibilidad de realizar prevención primaria. Se cambia entonces el paradigma: mantener el epitelio sano, evitando la infección, y no solamente buscar alteraciones secundarias a una enfermedad ya establecida. En el año 2011 se incorpora la vacunación contra HPV en el calendario nacional de inmunizaciones de la Argentina.
A pesar de todos los avances registrados, la incidencia de cáncer de cuello uterino no ha podido ser completamente controlada con la prevención secundaria, dado que no todas las mujeres se someten al monitoreo anual con estudio de Papanicolau. Dos importantes estudios epidemiológicos realizados en países desarrollados (el estudio KAISER (1), de los Estados Unidos, y un trabajo desarrollado en Suecia (2)), en los que se analizaron los antecedentes de tamizaje en mujeres con diagnóstico de cáncer de cuello uterino, mostraron que entre un 56-64% de las mujeres no se había realizado estudio de Papanicolau recientemente, un 24-32% se lo había hecho pero el mismo no consiguió demostrar patología (la sensibilidad de la técnica es de solamente 50%), y un 7-13% se lo había hecho, el resultado era positivo pero hubo fracaso en algún punto del seguimiento.
La vinculación entre HPV y cáncer de cuello uterino fue producto de las investigaciones de Harald zur Hausen, premio Nobel de Medicina en el año 2008. Este relevante científico describió los más de 100 tipos de virus que afectan al humano, incluyendo unos 40 que son de alto riesgo oncogénicos y 5 que son responsables de la mayor parte de los casos de cáncer de cuello uterino. Desde el año 2009 la OMS recomienda la inclusión de la inmunización con vacuna contra HPV dentro de los programas nacionales. En octubre de 2013 ya un 60% de los países tenía incorporada la vacuna, con diferentes modalidades.
De los tumores atribuibles al HPV, el 90% son producidos a nivel de cuello uterino, aunque debe recordarse también su asociación con el cáncer de ano, con el cáncer vulvovaginal, con el cáncer de pene y con el cáncer orofaríngeo.
De todos modos, el cáncer de cuello uterino es el único en el que se demostró que la asociación con el HPV se produce en el 99.9% de los casos, mientras que en el resto de los cánceres pueden reconocerse otros factores asociados. Cifras de GLOBOCAN 2008 indican que en ese año se detectaron 700.000 casos de carcinomas de cuello uterino, vulva, ano, pene, vagina y orofaringe. De ellos 610.000 fueron atribuibles al HPV, y 570.000 se produjeron en mujeres (3). Esto demuestra a las claras cuál debe ser el foco de la prevención. Dentro de las mujeres, el 93.5% de los cánceres atribuibles al HPV fueron de cuello uterino, con proporciones muy inferiores para el resto de las localizaciones: vulvovaginal 3%, anal 2.7%, oral 0.6% y orofaríngeo 0.2%(4).
Se han descripto más de 100 tipos de HPV. Los más frecuentemente asociados a cáncer son los tipos 16 y 18. Un estudio latinoamericano confirmó estos hallazgos, sugiriendo que los tipos 31 y 45 son los que siguen en frecuencia (5). Se reconocen dos tipos de cáncer de cuello uterino, el escamoso y adenocarcinoma. Los tipos de HPV 16 y 18 son los más frecuentes en todo el mundo, y son responsables de más del 70% de los casos. Los adenocarcinomas constituyen entre el 10 y 20% del total de los casos de cáncer de cuello uterino, y es de destacar que más del 90% de ellos están relacionados con los tipos 16, 18 y 45(6).
La gran mayoría de las infecciones por HPV se producen en mujeres jóvenes: el 66% de las mujeres sufre su primera infección por HPV dentro de los dos primeros años luego de iniciada su vida sexual, mayormente en la adolescencia, por lo que los principales esfuerzos en materia de prevención deberían estar dirigidas a ese grupo etario.
Como se observó en un estudio clínico llevado a cabo en Colombia (7), el 50% de las mujeres de 15 a 19 años estaban infectadas tras un seguimiento a cinco años. También se registró un incremento de la tasa de infección en las mujeres mayores de 45 años, con una tasa del 15% a los 5 años. Adicionalmente debe considerarse que la infección previa espontáneamente resuelta no necesariamente genera una inmunidad protectora. En un estudio coordinado por Moscicki (8), de una cohorte de 1125 mujeres que fueron seguidas durante un período de varios años, el 69% presentó una segunda infección, y el 63% una tercera. El antecedente de haber tenido una infección por HPV es un marcador claro de riesgo de tener nuevas infecciones.
El inicio de la actividad sexual, que en la Argentina se estima es a la edad de 15.6 años, es el momento más importante en cuanto al riesgo de adquirir una infección por HPV. Esto ubica a la infección por HPV dentro de la órbita de la pediatría. Todos estos datos confirman claramente que, dado que la adolescencia es el momento de mayor riesgo de adquisición de la infección por HPV, y la aparición del cáncer de cuello uterino se inicia a partir de los 20-25 años, la prevención debe comenzar en la órbita de los pediatras. De todos modos, si bien la incidencia de infección por HPV es mayor entre los 18 y los 24 años de edad, con un nuevo pico entre los 45 y los 55 años de edad (vinculado probablemente con los divorcios y nuevas expectativas en lo que hace la vida sexual) está claro que mientras haya actividad sexual ese riesgo se mantiene. Esto hace pensar en la importancia de ampliar el marco regulatorio de la inmunización contra HPV, a fin de proteger a todas las mujeres a lo largo de su vida.
Se mencionó previamente que cada año son diagnosticados en el mundo unos 500.000 casos de cáncer de cuello uterino, de los cuales el 70% está relacionado con los tipos de HPV 16 y 18. Sin embargo, no se deben olvidar las lesiones intraepiteliales de alto grado: anualmente se registran unos 10 millones de casos de lesiones CIN 2/3, con un 52% de asociación con HPV 16/18, y unos 30 millones de lesiones intraepiteliales de bajo grado (CIN 1), con una asociación con HPV 16/18 del 27%. Estas lesiones, si bien no son malignas, deben ser tratadas. Las complicaciones asociadas al tratamiento de la neoplasia intraepitelial cervical son numerosas, como el incremento en la tasa de abortos, o la muerte perinatal. La tasa de mortalidad perinatal en embarazos subsecuentes está triplicada en las mujeres sometidas a conizaciones para el tratamiento de lesiones para evitar el cáncer en comparación con las mujeres que no tuvieron tratamientos de conización. El riesgo de tener un prematuro extremo se quintuplica, y los riesgos de tener un pre-término (en recono) o una rotura prematura de membrana se multiplican por 10. Según el Registro Nacional Noruego, en 15.108 nacimientos de madres conizadas y 57.136 de madres que fueron conizadas luego del nacimiento, el riesgo de tener un nacimiento de menos de 27 semanas aumenta 4 veces, mientras que el riego de tener una gesta de entre 33 y 36 semanas se incrementa en 2.5 veces.
Las vacunas contra HPV son una herramienta fundamental para la prevención del cáncer de cuello uterino, sin lugar a dudas. Las vacunas no contienen el virus, sino partículas de él. Administradas por vía intramuscular, las vacunas estimulan a las células de Langerhans y a las células B, para su diferenciación en células B de memoria o células plasmáticas, que secreten anticuerpos que vayan a través del plasma a ubicarse en el lugar donde deben prevenir la infección, la mucosa cérvico-vaginal.
En la actualidad hay dos vacunas disponibles para la inmunización contra el HPV: HPV 16 / 18 y [Human Papillomavirus Quadrivalent (Types 6,11, 16, and 18) Vaccine, Recombinant]. La vacuna HPV 16 / 18 contiene antígenos de los tipos de HPV 16 y 18, mientras que [Human Papillomavirus Quadrivalent (Types 6,11, 16, and 18) Vaccine, Recombinant]. incluye además a los tipos 6 y 11, causantes de verrugas genitales. Una diferencia entre ambas vacunas está dada por el sistema adyuvante utilizado. En el caso de HPV 16 / 18 se utiliza un adyuvante específico, patentado por GSK, que se denomina AS04, y está compuesto por una sal de aluminio (Al [OH3]) unida a la glicoproteína MPL, que es un inmuno estimulante que genera una amplificación de la respuesta inmune al antígeno administrado.
Una de las principales fortalezas de la vacuna HPV 16 / 18 es la eficacia demostrada a través de estudios clínicos con seguimientos de hasta 6.4 años en mujeres que no tenían evidencias de infección por HVP en el momento de la vacunación. Al cabo de ese prolongado período de seguimiento, la vacuna HPV 16 / 18 mantenía una eficacia del 100% para la prevención de lesiones CIN2+ por HPV 16 o 18(9). En un subgrupo de 437 mujeres brasileñas se observó que la protección conferida por se extendió por un período de hasta 9.4 años (10).
Recientemente se publicaron los datos finales del estudio de fase III PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In young Adults, Paavonen) (11) el cual evaluó la seguridad y eficacia de la vacuna HPV 16 / 18. Participaron de este estudio 18.644 mujeres de entre 15 y 25 años de edad provenientes de 14 países de Europa, Asia-Pacífico, América del Norte y Latinoamérica. Las pacientes fueron aleatorizados para recibir tres dosis de la vacuna HPV 16 / 18 (n es igual a 9319 mujeres) o el control (vacuna hepatitis A). En el análisis a 48 meses, en la población TVC näive la vacuna mostró una eficacia del 99.0% (IC 95% 94.2-100, p menor que 0.0001) para prevenir lesiones CIN2+ por HPV 16/18, del 100% (IC 95% 85.5-100) para evitar lesiones CIN3+ por HPV 16/18 y del 100% (IC 95% 15.5-100) para la prevención de lesiones de adenocarcinoma in situ (AIS) por HPV 16/18. Estos resultados son verdaderamente muy buenos. Estos resultados demuestran la elevada eficacia de la vacuna HPV 16 / 18 para proteger contra infecciones causadas por los tipos 16 y 18.
Pero, más allá de los genotipos incluidos en la vacuna, en el estudio PATRICIA la vacuna HPV 16 / 18 mostró una eficacia del 64.9% (IC 95% 52.7-74.2, p menor que 0.0001) para la prevención de lesiones CIN2+, independientemente del tipo de HPV presente en la lesión, y del 93.2% (IC 95% 78.9-98.7, p menor que 0.0001) para la prevención de lesiones CIN3+. Para prevenir la producción de AIS (Adenocarcinoma in situ), la vacuna mostró una eficacia del 100% (IC 95% 31.0-100). En consecuencia, HPV 16 / 18 demostró una eficacia de 93.2% para evitar el carcinoma in situ o mayor lesión en pacientes sin evidencia de infección por HPV de alto riesgo oncogénico al momento de la vacunación.
Otra fortaleza demostrada por la vacuna HPV 16 / 18 fue la duración de la protección conferida. Como fue mencionado, en el sub estudio de la cohorte brasilera, la protección se extendió hasta un lapso de 9,4 años (10). Este análisis mostró que los títulos de anticuerpos permanecieron elevados en el 100% de las mujeres, tanto contra HPV 16 como para el HPV 18, en ambos casos con valores por lo menos 10 veces más altos que los inducidos por la infección natural.
También existen algunos datos referentes a la protección cruzada, básicamente contra los genotipos 31, 33 y 45, que son los que siguen en frecuencia a los tipos 16 y 18. En el estudio PATRICIA la vacuna HPV 16 / 18 mostró una eficacia para prevenir la producción de lesiones CIN2+ del 89.4% (IC 95% 65.5-9.9) para el HPV 31 y del 82.3% (IC 95% 53.4-94.7) para el HPV 33, ambos estadísticamente significativos, mientras que si bien fue del 100% para el HPV 45 (IC 95% 41.7-100), el bajo número de pacientes no permitió establecer significancia estadística. Un trabajo publicado posteriormente mostró que la protección contra los tipos 31 y 45 podría extenderse hasta por lo menos 7.5 años (12). Este nivel de protección cruzada redundará, según una proyección realizada para América asumiendo una cobertura vacunal del 70%, en un 27% extra de reducción en el número de casos de cáncer de cuello uterino (13).
Un estudio clínico aleatorizado efectuó una comparación entre las dos vacunas licenciadas, HPV 16 / 18 y [Human Papillomavirus Quadrivalent (Types 6,11, 16, and 18) Vaccine, Recombinant] (14).
El estudio se llevó a cabo en 40 centros de los Estados Unidos, e incluyó 1106 mujeres de entre 18 y 45 años de edad, las cuales recibieron el esquema aprobado de una de las dos vacunas. A los 7 meses se midió el nivel de anticuerpos neutralizantes séricos y en secreción cervico vaginal, así como la actividad de células B de memoria en suero. Los resultados fueron estratificados según la edad: 18-26, 27-35 y 36-45 años. Los resultados del seguimiento a 36 meses mostraron que las mujeres vacunadas con HPV 16 / 18 tuvieron un mayor nivel de anticuerpos neutralizantes, 5.9 veces más altos para HPV 16 y 12.5 veces para HPV 18 en el estrato de 18 a 26 años de la cohorte de pacientes que recibieron el plan completo de vacunación. De todos modos, debe señalarse que aún no se ha establecido cuál es el punto de corte que define un valor protector. Una evaluación posterior, realizada a los 60 meses, mostró que la diferencia se ampliaba.
Otra comparación entre ambas vacunas fue publicada por la Agencia de Protección de la Salud británica (15), pero lo interesante fue que este trabajo incluyó chicas de 12 a 15 años de edad, es decir, el grupo etario propuesto por la OMS para la inmunización. Se aleatorizaron 198 mujeres, vacunadas con [Human Papillomavirus Quadrivalent (Types 6,11, 16, and 18) Vaccine, Recombinant].o HPV 16 / 18 (esquemas de 0-1-6 meses), con evaluación de los niveles de anticuerpos neutralizantes a nivel sérico y en secreciones vaginales, a los 7 y 12 meses. Los resultados mostraron títulos de anticuerpos sustancialmente mayores en las pacientes vacunadas con HPV 16 / 18. Se evaluaron también los títulos de anticuerpos para HPV 31 y 45, y se observó un nivel más elevado en las mujeres que recibieron inmunización con HPV 16 / 18.
En conclusión, la mayor carga de muertes por cáncer de cuello uterino se encuentra en los países en desarrollo, lo cual es inaceptable por tratarse de una enfermedad inmuno prevenible. El 90% de la carga mundial de cáncer relacionado con HPV corresponde a cuello uterino, mientras que el 10% restante se reparte entre tumores de diversas localizaciones. Los tipos de HPV más frecuentes son 16 y 18, seguidos por el 31, 33 y 45. La prevención del cáncer invasor es sin duda el objetivo final, pero su presencia significa el fracaso de la tarea preventiva. Se debe poner el énfasis en la prevención de las lesiones precursoras, como las lesiones intraepiteliales de alto y bajo grado. La vacuna HPV 16 / 18 ha demostrado una elevada eficacia para prevenir las lesiones intraepiteliales de alto grado por HPV 16/18 en las pacientes vacunadas en ausencia de infección previa. Su eficacia para prevenir carcinoma in situ de cuello uterino o mayor lesión en mujeres sin evidencia de infección previa al momento de la vacunación, independientemente del tipo de HPV que lo produzca, es de 93.2% y de 100% para adenocarcinoma in situ. La vacuna HPV 16 / 18 ha demostrado una mayor duración y eficacia y mayores niveles de anticuerpos con un seguimiento de 9.4 años. Con su formulación exclusiva con el adyuvante AS04 es la única vacuna que brinda protección contra el HPV 45, tercer genotipo más frecuente en producir cáncer de cuello uterino, y adicionalmente confiere protección cruzada contra los genotipos de HPV 33 y 31. Estudios aleatorizados han demostrado que la vacuna HPV 16 / 18 exhibió, tras un seguimiento de hasta 5 años, mayores niveles de anticuerpos circulantes.
La prevención del cáncer de cuello uterino exige hoy mucho más que la pesquisa de las lesiones pre-neoplásicas para su oportuno tratamiento. La vacunación contra el HPV permite realizar la prevención primaria del cáncer de cuello uterino, disminuyendo la importante carga de enfermedad y secuelas que genera. La combinación de monitoreo cervical periódico con Papanicolau y vacunación contra HPV representa la mejor estrategia para evitar el tercer tumor maligno más frecuente en la mujer argentina, y su aplicación demanda la participación responsable de pediatras y ginecólogos en conjunto.
Referencias
1- Leyden, J Natl Cancer Inst. 2005; 97:675-683
2- Andrae B, J Natl Cancer Inst. 2008; 100:622-9
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4- Parkin D.M, Vaccine 2006; 24(3): S 11-25
5- Ciapponi A et al, PLoS ONE 2011;6(10):e25493
6- Castellsague X et al, J Natl Cancer Inst 2006; 98(5:303-15); Clifford G, Franceschi S. Int J Cancer 2008; 122 (7):1684-5; Bulk S. et al. Br J Cancer 2006; 94 (1): 171-5
7- Muñoz N et al, J Infect Dis 2004; 190:2077-87
8- Moscicki AB et al, JAMA 2001; 285:2995-3002
9- Harper D et al, Gynecol Oncol 2008; 109: 158-9
10- Naud P et al, IPV 2011.
11- Lehtinen M et al, Lancet Oncol 2012; 13:89-99
12- Moscicki AB et al, Vaccine 2012; 31:234-41
13- Van Kriekinge G et al, IPV 2013, San José de Costa Rica
14- Einstein M H et al, Human Vaccine 2011;7:1-16; Einstein M.H. et al, Eurogin 2011; Einstein MH et al. Eurogin 2013, Florencia, Italia.
15- Draper E et al, PLoS ONE 2013; 8(5):e61825
