Congreso SED 2012 - Inhibidores de la DPP-IV y enfermedad cardiovascular: ¿Qué se puede esperar?

Congreso SED 2012 – Inhibidores de la DPP-IV y enfermedad cardiovascular: ¿Qué se puede esperar?

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05 Diciembre

Entre el 19 y el 20 de abril se llevó a cabo en Vigo (España) el XXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Diabetes. En la cita realizada en el Palacio de Congresos de Vigo se revisaron los efectos de los inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa IV y los resultados esperados en el control de las patologías cardiovasculares.

El endotelio es el tejido de defensa que recubre el interior de los vasos sanguíneos, y presenta una gran actividad metabólica de intercambio de nutrientes y desechos. Los receptores de las células endoteliales están involucrados en múltiples funciones vitales, por ello la disfunción endotelial se asocia a diversas enfermedades, como la arteriosclerosis.

El óxido nítrico (NO) juega un papel fundamental en el correcto funcionamiento del epitelio, ya que viaja hasta la célula del músculo liso vascular, donde activa la guanilato ciclasa soluble y aumenta el CMPC ejerciendo su efecto vasodilatador. Sin embargo, el NO escasea en los pacientes con diabetes mellitus (DM). Por otro lado, el colesterol de alta densidad (HDL-c) también se encuentra disminuido en estos pacientes, mientras que el colesterol de baja densidad (LDL-c), que produce unas moléculas más pequeñas y densas, atraviesa fácilmente el endotelio y se aloja en la pared vascular.

La angiotensina, que se encuentra elevada en la DM, estimula el proceso conocido como estrés oxidativo, en el que el LDL-c sufre una oxidación. Estas moléculas modicadas activan factores de transcripción, uno de ellos es el factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-kB), que estimulan la producción de moléculas de adhesión y quimioquinas, siendo la función de las primeras facilitar que los monocitos y los linfocitos se adhieran a la pared vascular y la de las segundas permitir que estas células pasen al interior de la pared del vaso.

El monocito que ha entrado en el vaso, se transforma en macrófago para completar el proceso de oxidación de las LDL-c modificadas, que pasan a LDL-c oxidadas y a su vez degeneran en células espumosas. Todo ello produce la formación de un núcleo de grasa. Las células espumosas tras la apoptosis liberan sustancias tóxicas (enzimas y radicales libres), destruyendo el colágeno de la pared vascular.

En la última fase se produce el daño endotelial. Las plaquetas llegan al destruirse la pared endotelial y producen factores de crecimiento que hacen que las células vasculares proliferen y se desplacen a cubrir el núcleo de grasa. Se producen proteínas de matriz, sobre todo colágeno, que rodea el núcleo de grasa. Al final aparece un núcleo de grasa en el interior de la pared vascular, y rodeándolo una cápsula de células musculares lisas y colágeno.

Si examinamos la arteria coronaria de una persona fallecida con diabetes, veremos la cápsula donde se ubicaba el núcleo lipídico, que es muy trombogénico y que al contacto con la sangre puede desencadenar en la formación de un trombo. Sobre todo si la cápsula es fina ya que los factores proinflamatorios junto a los macrófagos degradan el colágeno.En pacientes que han fallecido por una causa diferente a enfermedad coronaria, algunos estudios de autopsia muestran no sólo lesiones coronarias, sino también lesiones con restos de trombos que se formaron sin ser oclusivos. En la diabetes intervienen algunos factores, como las catecolaminas o el factor tisular que desencadena la coagulación. Se ha observado, además, mayor inflamación en las lesiones de los pacientes con DM.

En un estudio que comparó lo que ocurría en una muestra extraída por aterectomía de sujetos diabéticos frente a individuos no diabéticos, se encontró que en las lesiones de los pacientes con DM había significativamente más infiltración de macrófagos, así como tejido ateromatoso rico en lípidos en comparación al que presentaron los pacientes sin DM. Se debe recordar, además, que la inflamación degrada la cápsula fibrosa, lo que hace que estos pacientes con DM tengan incrementado el riesgo de padecer trombosis coronaria (1).

En una estimación de Kaplan-Meier se observó que los pacientes con DM sin antecedentes de infarto de miocardio (IM) tenían el mismo riesgo de muerte que lo pacientes no diabéticos con historia anterior de IM. La supervivencia disminuía significativamente, además, si el sujeto presentaba DM y antecedentes de IM (2).

En los últimos años se ha postulado que el tratamiento intensivo de la glucemia aportaría beneficios en los pacientes con diabetes. Sin embargo, una serie de trabajos introducen cierta controversia en esta línea de tratamiento. El estudio ACCORD, por ejemplo, se realizó en 10.251 pacientes con diabetes de 10 años de evolución y en los que el 35% presentaba enfermedad cardiovascular (ECV) previa (3). El tratamiento intensivo tenía como objetivo mantener los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) por debajo del 6%, pero este brazo de estudio se tuvo que finalizar a los 3,7 años debido al incremento en las muertes por cualquier causa (principalmente por ECV).

En el estudio ADVANCE, con 11.140 pacientes con DM de 8 años de evolución, de los que el 32% presentó enfermedad macrovascular previa (4), los pacientes en el grupo de tratamiento intensivo mostraron una reducción en la incidencia de eventos macrovasculares mayores y eventos microvasculares menores (mayoritariamente en la incidencia de nefropatía), sin incrementarse el número de muertes por cualquier causa, en comparación al grupo que recibió tratamiento estándar para la glicemia.

Por su parte, el estudio de Duckworth W y col. se realizó en veteranos militares (n=1.791) con una media de 11,5 años de evolución de la DM, de los que el 40% presentaba ECV previa (5). El grupo de tratamiento intensivo presentó eventos cardiovasculares mayores, muertes y complicaciones microvasculares en una incidencia similar a la del grupo control. En todos los estudios anteriores se objetivaron más hipoglicemias con el tratamiento intensivo.

En un metaanálisis posterior donde se incluyeron los tres estudios mencionados y otros dos más, se observó una disminución en la incidencia de infarto no fatal y en los eventos coronarios, sin verse afectado el número de ictus o muerte total tras el tratamiento intensivo de la glucemia (6).

En un estudio muy reciente en ratones a los que se les daba una dieta rica en grasa con sitagliptina se observó un efecto antiatergénico mediante el incremento de la actividad del péptido similar al glucagon 1 (GLP-1) en los macrófagos y el endotelio, en comparación a los ratones control sin tratamiento (7). La placa ateroesclerótica, el infiltrado de macrófagos y el número de linfocitos se redujo en los ratones tratados con sitagliptina. El estudio también mostró cómo los animales tratados con sitagliptina tenían incrementada la enzima NO sintetasa y disminuida la expresión de IL-6, derivada tanto por el GLP-I como por sitagliptina.

Se realizó un metaanálisis de 53 estudios en pacientes tratados con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-4) en el que se observó un posible beneficio en el control del colesterol, que podría contribuir a la reducción del riesgo de ECV (8). En relación al manejo de los pacientes con diabetes se ha mejorado el control de los factores metabólicos asociados a riesgo cardiovascular, tales como el colesterol, hipertensión arterial (HTA) o la glicemia mediante el uso de fármacos del grupo de los inhibidores de la DPP-IV (9).

Otro problema que se presenta en pacientes coronarios con diabetes es la revascularización. En 1996 apareció un estudio que demostró que los pacientes diabéticos sometidos a cirugía de revascularización vivían más que si eran sometidos a angioplastia simple (10). Asimismo, se ha observado que los stents recubiertos disminuyen el porcentaje de reestenosis, aunque el análisis retrospectivo de los estudios muestra que en los pacientes con DM la incidencia de reestenosis sigue siendo mayor.

Actualmente no existe ningún estudio con sitagliptina u otro inhibidor de la DPP-4 en reestenosis del diabético, pero se ha publicado recientemente un estudio realizado en un modelo de rata obesa con daño carotídeo. Al aumentar las dosis de sitagliptina se disminuyó el grado de lesión de reestenosis. Los animales tratados con sitagliptina presentaron menor proliferación de células musculares lisas, que son responsables de la formación de la reestenosis.

Cuando una zona del corazón desarrolla un infarto, las células mueren y dejan de contraerse, por lo que el resto de segmentos ventriculares responden mediante un proceso denominado hiperquinesia compensadora. En el estudio GUSTO, realizado en más de 8.000 pacientes, la hiperquinesia compensadora fue menor en los pacientes con diabetes, además estos pacientes presentaron una incidencia superior de insuficiencia cardiaca (11).

El miocito al ser una célula que no prolifera, distinta de las células de la musculatura vascular, se debe conservar todo el tiempo que sea posible. En el estudio de Frustaci y col. se analizaron biopsias de miocardio en un grupo de 23 personas diabéticas con y sin HTA asociada (12). Los pacientes con diabetes presentaban una tasa de apoptosis mucho mayor. Además, el tamaño de los miocitos era también mayor en los diabéticos, lo que sugiere que en el corazón diabético habría más muerte celular y más hipertrofia de los miocitos.

Otro estudio que analizó la apoptosis cellular en diabetes fue el realizado por Ares Carrasco y col. en un modelo de diabetes tipo I (mediante la administración de estreptozotocina) en ratas sanas o con HTA (13). Mientras que la tasa de apoptosis era mínima en las ratas sanas, en las diabéticas, hipertensas y en las que presentaban DM e HTA de forma concomitante la apoptosis era visible. El mismo resultado se observó al estudiar los genes proapoptóticos, que se mostraron aumentados cuando se producía apoptosis celular, en contra de cuando ésta era limitada. El estudio del proteoma del miocardio realizado recientemente por el mismo equipo mostró que el miocardio de rata con DM, HTA y DM/HTA presentaba 24, 53 y 53 proteínas con expresión diferencial, respectivamente, en comparación al grupo control (14).

Dado que en estudios anteriores se había observado que los pacientes con enfermedades coronarias tenían niveles más bajos de GLP-1 que los pacientes sanos, Nikolaidis y col. realizaron un estudio en 21 pacientes que habían tenido un infarto tratado con angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) y que tenían una fracción de eyección (FE) reducida de 40%, a los que se les trato con GLP-1 (15). Cuando se realizó el ecocardiograma al inicio y después de 72 horas, la fracción de eyección mejoró aumentando la contractilidad en el grupo que había recibido GLP-1, mientras que en los controles los resultados de la FE fueron similares.

Los estudios del miocardio con sitagliptina se realizaron en 2 grupos comparadores, uno control en ratas wistar y otro con ratas Goto-Kakizaki (G-K), que presentan diabetes tipo 2, a las que se les trató con suero salino, sitagliptina 100 mg/kg/día o metformina. La rata diabética mostraba un corazón con más peso que la rata sana, aunque tras la administración de sitagliptina el peso disminuía. El ecocardiograma mostró que los animales diabéticos no tratados tenían una pared posterior el ventrículo más gruesa, mientras que el tratamiento con sitagliptina normalizaba dicho engrosamiento. Un parámetro de disfunción diastólica, el tiempo de deceleración, empeoraba en los animales diabéticos no tratados y mejoraba tras el tratamiento con sitagliptina.

Mientras que en los animales diabéticos no tratados la !bronectina y el factor profibrótico de crecimiento transformante beta (TGFbeta) estaban muy expresados, en los animales diabéticos tratados con metformina o con sitagliptina disminuían, indicando que en estos grupos la fibrosis era menor. También se encontró que la expresión del receptor activado de proliferación de los peroxisomas-d (PPARd), que tiene función antihipertrófica, estaba aumentada con sitagliptina.

En conclusión, podemos a!rmar que la DM favorece la progresión de la aterosclerosis, la disfunción endotelial, la inflamación y la trombosis. Los pacientes con DM tienen peor pronóstico tras un evento coronario agudo y mayor riesgo de padecer reestenosis postangioplastia. Aunque existe cierta controversia, parece que el tratamiento intensivo con los tratamientos hipoglucemiantes actuales podría no ser tan efectivo en la reducción de los eventos cardiovasculares. Si bien es temprano, datos experimentales en modelos animales sugieren que la sitagliptina podría atenuar esta progresión de la aterosclerosis y la reestenosis subyacente. También hay resultados publicados que sugieren que los inhibidores de la DPP-4 podrían reducir la incidencia de eventos cardiovasculares.

Por otro lado, se ha visto que la DM favorece la disfunción ventricular sistólica y diastólica con incremento de la apoptosis, hipertrofia de los miocitos y fibrosis. Otros datos experimentales sugieren que el inhibidor de DPP-4, sitagliptina podría reducir estos eventos. Sería interesante realizar estudios clínicos para analizar el beneficio que los antidiabéticos pueden aportar sobre la función ventricular y la incidencia de insuficiencia cardiaca en pacientes con DM.

Referencias

1- Moreno PR, Circulation 2000; 102: 2180-4

2- Haffner SM, N Engl J Med 1998; 339(4): 229-34

3- The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008; 358(24): 2545-59

4- The ADVANCE Study Group. N Engl J Med 2008; 358(24): 2560-72

5- Duckworth W,N Engl J Med 2009; 360(2): 129-39

6- Ray KK, Lancet 2009; 373 (9677): 1765-72

7- Matsubara J, J Am Coll Cardiol. 2012; 59(3): 265-76

8- Monami M, Adv Ther 2012; 29(1): 14-25

9- Fonseca VA, Am J Cardiol; 108(suppl): 52B-58B

10- Herlitz J, Diabetes Care 1996; 19(7): 698-703

11- Woodfield SL, J Am Coll Cardiol 1996; 28(7): 1661-9