Congreso SEH – La nueva generación de los inhibidores de la DPP-4 en pacientes insulinizados
En marzo de este año, la Sociedad Española de Hipertensión realizó su Reunióno Anual en la ciudad de Valencia. En SEH 2013, se profundizó en el uso de la nueva generación de los inhibidores de la DPP-4 en pacientes que reciben insulina.
La diabetes es una enfermedad progresiva, y la intensificación del tratamiento con insulina será necesaria con el transcurso del tiempo.
Se conoce que al momento del diagnóstico de esta entidad la función de las células beta-pancreáticas es de aproximadamente el 50%, en comparación con la función normal.
Por otra parte, el trabajo de De Fronzo (Diabetes 1988) mostró que la excesiva producción de glucosa hepática fue la principal causa de la hiperglucemia en ayuno.
La DMT2 estuvo asociada con alteraciones específicas en el patrón de secreción de insulina, con reducción significativa de las respuestas incrementales de la secreción de insulina frente a las comidas, y con aumentos y descensos de la secreción de insulina post-prandial más lentos.
Estas disrupciones en la respuesta secretora fueron más marcadas después de la cena que después del desayuno, además, frecuentemente no se pudo identificar una clara respuesta secretora frente a la cena.
En consecuencia, estos datos sugieren alteraciones profundas en la cantidad y en la organización temporal de la secreción estimulada de insulina que son importantes en la fisiopatología de la disfunción de las células beta-pancreáticas en la diabetes y que, además, proveen el racional para la terapia con insulina basal.
Por otra parte, el estudio de Arnolds S, et al. (Diabetes Care 2010) mostró que insulina glargina/metformina proveyó un excelente control glucémico en ayuno, y que la adición de exenatida y sitagliptina proveyó un control de la glucosa post–prandial adicional sin la necesidad de un cambio mayor en la dosis de insulina debido a hipoglucemias.
Además, la capacidad de reducción del peso corporal de la exenatida persistió a pesar de la administración concomitante de insulina.
El racional para la combinación de incretinas e insulina se basa en que, a medida que declina la función de las células beta-pancreáticas, disminuye la secreción de insulina; por lo tanto, la administración de insulina corrige esta reducción, mientras que las terapias basadas en incretinas —al actuar a través del GLP-1— también modulan la secreción de glucagon.
Los inhibidores de la DPP-4 de primera generación—denominados peptidomiméticos— están representados por las siguientes drogas: vildagliptina, sitagliptina y saxagliptina.
El estudio de Fonseca V, et al. (Diabetologia 2007) evaluó la eficacia y la tolerabilidad de vildagliptina adicionada al tratamiento con insulina en pacientes con DMT2 y demostró que la adición de vildagliptina disminuyó los niveles de la HbA1C en los pacientes con DMT2 pobremente controlada con altas dosis de insulina. La media ajustada del cambio en los niveles de HbA1C desde el nivel basal hasta la finalización del estudio fue -0.5 +/- 0.1% y -0.2 +/- 0.1% para los pacientes que recibieron vildagliptina o placebo, respectivamente, con una diferencia significativa entre los tratamientos (p=0.01). Además, la adición de vildagliptina al tratamiento insulínico también estuvo asociada con una reducción de los eventos hipoglucémicos .Estos eventos fueron menos frecuentes (p <0.001) y menos severos (p <0.05) en los pacientes que recibieron vildagliptina que en los pacientes que estuvieron con placebo.
El estudio de Vilsbøll T, et al. (Diabetes Obes Metab 2010) — cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y la tolerabilidad de sitagliptina adicionada como monoterapia o en combinación con metformina al tratamiento con insulina en pacientes con DMT2— demostró que la adición de sitagliptina al tratamiento insulínico en dosis estables, con o sin administración concomitante de metformina, mejoró el control glucémico y fue generalmente bien tolerado en pacientes con DMT2.
Los resultados de este estudio mostraron que las medias de las características basales fueron similares entre el grupo sitagliptina (n=332) y el grupo placebo (n=319), incluyendo los niveles de la HbA1C (8.7% vs. 8.6%), duración de la diabetes (13 vs. 12 años), IMC (31.4 vs. 31.4) y dosis diaria total de insulina (51 vs. 52 UI), respectivamente.
En las 24 semanas la adición de sitagliptina redujo significativamente (p <0.001) los niveles de la HbA1C en el 0.6%, en comparación contra placebo (cero).
Una mayor proporción de pacientes logró un nivel de la HbA1C <7% con sitagliptina, en comparación contra placebo (13% vs. 5%, respectivamente; p <0.001).
En los estratos de pacientes definidos por insulina y por el tratamiento basal con metformina fueron observadas reducciones similares en la HbA1C.
Por otra parte, el trabajo de Barnett AH, et al. (Curr Med Res Opin 2012) evaluó la eficacia y la seguridad de saxagliptina como tratamiento add-on en pacientes con DMT2 el tipo decon control glucémico inadecuado con insulina sola o en combinación con metformina.
Se mostró que los pacientes tratados con saxagliptina tuvieron reducciones significativamente mayores versus placebo en la media ajustada del nivel de la HbA1C (diferencia -0.41%; p <0.0001), AUC de la glucosa post–prandial de 180 minutos (-3829.8 mg.min/dl; p=0.0011) y en el nivel de la glucosa post–prandial de 120 minutos (-23 mg/ dl; p=0.0016) a las 24 semanas.
El tratamiento con saxagliptina dio como resultado reducciones similares de la HbA1C en relación con placebo, irrespectivamente del tratamiento con metformina.
Se reportaron eventos de hipoglucemia en el 18.4% y en el 19.9% de los pacientes en los grupos saxagliptina y placebo, respectivamente (tasa de hipoglucemias confirmadas: 5.3% y 3.3%, respectivamente).
Por lo que se puede concluir que la administración de saxagliptina 5 mg una vez al día mejoró el control glucémico en pacientes con DMT2 bajo tratamiento con monoterapia con insulina o en combinación con metformina. Siendo bien tolerada en general.
Dentro de los inhibidores de la DPP-4 de segunda generación (no–peptidomiméticos) se encuentra la linagliptina.
La administración de insulina basal titulada adicionada a metformina +/- pioglitazona mejora el control glucémico en niveles cercanos a los objetivos glucémicos en los pacientes con DMT2.
La adición de un inhibidor de la DPP-4 en lugar de una sulfonilurea es una opción terapéutica sensata para evitar las hipoglucemias y la ganancia de peso corporal.
El estudio de Yki-Järvinen H, et al. (Diabetologia 2012) fue un trabajo de fase III, en múltiples centros, aleatorizado, controlado contra placebo, que evaluó la eficacia y la seguridad a largo plazo de linagliptina como tratamiento add-on a la terapia con insulina basal sola o en combinación con metformina y/o pioglitazona.
El punto final primario de eficacia fue la media del cambio en los niveles de la HbA1C desde el basal hasta la semana 24 del estudio.
Fueron aleatoriamente asignados 1261 pacientes, inadecuadamente controlados con insulina glargina, insulina detemir o insulina NPH, a recibir linagliptina 5 mg una vez/ día o placebo (1:1) por, al menos 52 semanas.
La dosis basal de insulina fue mantenida estable hasta la semana 24 del estudio, pero podía ser libremente ajustada a partir de ese período.
Las características basales de los pacientescontrolado contra placebo, que evaluó la eficacia y la seguridad a largo plazo de linagliptina como tratamiento add-on a la terapia con insulina basal sola o en combinación con metformina y/o pioglitazona.
El punto final primario de eficacia fue la media del cambio en los niveles de la HbA1C desde el basal hasta la semana 24 del estudio.
Fueron aleatoriamente asignados 1261 pacientes, inadecuadamente controlados con insulina glargina, insulina detemir o insulina NPH, a recibir linagliptina 5 mg una vez/ día o placebo (1:1) por, al menos 52 semanas.
La dosis basal de insulina fue mantenida estable hasta la semana 24 del estudio, pero podía ser libremente ajustada a partir de ese período.
Las características basales de los pacientescontrolado contra placebo, que evaluó la eficacia y la seguridad a largo plazo de linagliptina como tratamiento add-on a la terapia con insulina basal sola o en combinación con metformina y/o pioglitazona.
El punto final primario de eficacia fue la media del cambio en los niveles de la HbA1C desde el basal hasta la semana 24 del estudio.
Fueron aleatoriamente asignados 1261 pacientes, inadecuadamente controlados con insulina glargina, insulina detemir o insulina NPH, a recibir linagliptina 5 mg una vez/ día o placebo (1:1) por, al menos 52 semanas.
La dosis basal de insulina fue mantenida estable hasta la semana 24 del estudio, pero podía ser libremente ajustada a partir de ese período.
Las características basales de los pacientes participantes estaban equilibradas en cada grupo de tratamiento.
La media de la exposición a la medicación del estudio fue mayor a las 52 semanas y comparable en ambos grupos (linagliptina 435 días, placebo 422 días).
La administración de linagliptina mostró una reducción ajustada por placebo en la media de los niveles de la¡ HbA1C de -0.65% (p <0.0001) a las 24 semanas del estudio a partir de una media basal de la HbA1C del 8.3%, sin ganancia de peso corporal ni riesgo adicional de hipoglucemia.
La reducción en la media de la HbA1C también fue observada en todos los subgrupos de pacientes según la función renal (tasa de filtrado glomerular estimada [eGFR] mayor o igual a 90 ml/min; eGFR de 60 a <90 ml/min y eGFR de 30 a <60 ml/min); y también en todos los subgrupos de pacientes clasificados por su insulina previa (insulina glargina, insulina detemir e insulina NPH). En todos estos subgrupos la reducción de la HbA1C fue estadísticamente significativa, en comparación contra el grupo placebo.
El peso corporal no presentó cambios significativos desde el basal a la semana 24 del estudio (-0.17 +/- 0.11 kg versus +0.13 +/- 0.12 kg en los grupos linagliptina y placebo, respectivamente) ; mientras que la media +/- DE del cambio del peso corporal desde el basal a la semana 52 fue mínima y comparable para ambos tratamientos (linagliptina -0.30 +/- 3.7 kg; placebo -0.04 +/- 3.1 kg).
Mientras que la media +/- EE del cambio en la dosis de insulina basal hasta la semana 52 fue de +2.6 +/- 0.8 UI/día para linagliptina versus +4.2 +/- 0.8 UI/día para placebo (p <0.003).
En consecuencia, respecto a este estudio se puede concluir en que la adición de linagliptina al tratamiento con insulina basal no estuvo asociada con un riesgo incrementado de hipoglucemias.
El estudio de Woerle HJ, et al. (Diabetologia 2012) evaluó la seguridad y la eficacia de linagliptina como tratamiento addon a la terapia con insulina basal versus placebo en pacientes ancianos (mayor o igual a 70 años) con DMT2 en un análisis en pool pre especificado de 2 estudios de fase III durante 24 semanas.
Un total de 247 pacientes inadecuadamente recibieron linagliptina 5 mg una vez/día (n=126) o placebo (n=121) controlados con insulina glargina, insulina detemir o insulina NPH.
Las medias de las dosis de insulina fueron de 35.0 UI y 36.6 UI en cada grupo, respectivamente.
El punto final primario de eficacia fue el cambio en los niveles de la HbA1C desde el nivel basal a la semana 24 del estudio.
La administración de linagliptina logró una mejoría en el control glucémico con un cambio en la HbA1C de -0.77% (cambio en los niveles de la HbA1C desde el nivel basal ajustado por placebo [p <0.0001]) con una tasa de hipoglucemias del 28.6% en los pacientes tratados con linagliptina versus el 37.2% de los que recibieron placebo.
En esta población de pacientes la incidencia global de eventos adversos con linagliptina —en combinación con insulina basal— no fue superior a la incidencia con placebo (75.4% versus 81%, respectivamente).
Para finalizar con esta presentación y a modo de conclusiones se puede comentar que:
• La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad progresiva consecuencia de una disfunción creciente de las células b-pancreáticas en pacientes con resistencia establecida a la insulina.
• Desde un punto de vista fisiológico existe una base racional para combinar terapéuticamente insulina basal con inhibidores de la DPP-4.
• La adición de inhibidores de la DPP-4 al tratamiento con insulina es eficaz y segura (en general sin aumento en la frecuencia de hipoglucemias); y no se asocia con cambios relevantes del peso corporal.
• Linagliptina asociada con insulina mantiene una eficacia similar independientemente de la función renal y del tipo de insulina basal; y no incrementa el riesgo de episodio hipoglucémicos.
• Estas ventajas son extensibles a los pacientes de edad avanzada con mayor deterioro de la función renal y exposición a la hipoglucemia.
