Congreso SEICAP – Novedades en dermatitis atópica: Estudio Petite
Durante la edición N°39 del Congreso organizado por la Sociedad Española de Inmunología Clínica, Alergología y Asma Pediátrica, realizado en la ciudad de Alicante, España, se desarrolló la ponencia El niño que crece con alergia: De la dermatitis atópica a la rinoconjuntivitis.
Los corticoides han sido el tratamiento tópico de elección de la dermatitis atópica; sin embargo, presentan potenciales efectos adversos como atrofia cutánea, telangiectasias, disminución de la inmunidad local y absorción a través de la piel, lo que conlleva a posibles efectos sistémicos.
Además de los problemas tópicos asociados a estos fármacos, hay que añadir que en ocasiones muestran una eficacia insatisfactoria, razón por la cual se han estado buscando alternativas terapéuticas. Una de las primeras fue la ciclosporina tópica, con resultados infructuosos. Con posterioridad se evidenció que la dermatitis atópica mejoraba en pacientes trasplantados de hígado o riñón al ser tratados con tacrolimus por vía oral, lo que llevó a pensar que quizás la aplicación tópica mejoraría la dermatitis atópica.
Tacrolimus es un medicamento hidrofílico que se puede absorber a través de la piel. Partiendo de estos antecedentes se iniciaron los estudios para desarrollar pimecrolimus, un inhibidor de la calcineurina específico para ser aplicado en la piel. Se ha visto que este fármaco, en comparación a los corticoides tópicos, no induce ningún tipo de atrofia cutánea (1) y tampoco afecta a las células de Langerhans en hojas epidérmicas de ratones (2). Además, la permeabilidad a través de la piel es prácticamente nula (3). En un estudio se observó que en el 60% de lactantes y niños mayor que 24 meses tratados, los niveles en sangre de pimecrolimus eran indetectables (menor que 0,5 ng/ml) (4).
Son varios los estudios que analizan en términos comparativos la selectividad del mecanismo de acción de pimecrolimus sobre algunos parámetros como linfocitos T, queratinocitos, células de Langerhans, fibroblastos, células endoteliales, atrofia en la piel, talangiectasias, permeabilidad a través de la piel y efectos adversos sistémicos (5-7).
En general, pimecrolimus posee un efecto sobre los linfocitos T y una mínima permeabilidad a través de la piel. Para el resto de los parámetros, no presenta ningún efecto. Los corticoides, por el contrario, poseen efecto a nivel de todos los parámetros evaluados (5-7).
La permeabilidad a través de la piel es mayor con tacrolimus que con pimecrolimus.
En definitiva, pimecrolimus es un fármaco de naturaleza no corticoide que actúa de forma selectiva inhibiendo las citosinas inflamatorias, y que ha sido específicamente desarrollado para tratar las enfermedades inflamatorias de la piel (8).
Existen diversos estudios pivotales para la aprobación por parte de las agencias reguladoras de pimecrolimus en lactantes y niños/ adolescentes (9-12).
El tratamiento con inmunomoduladores sistémicos conlleva riesgo de cáncer –sobre todo linfático– y de inmunosupresión. Si los inmunomoduladores tópicos se absorben a través de la piel pueden actuar como los sistémicos. Por este motivo la Task Force puso de manifiesto aspectos relacionados con la seguridad de los inmunomoduladores tópicos en cuanto al aumento del riesgo de linfoma, a la inmunosupresión sistémica y a mayores tasas de infecciones del tracto respiratorio superior (13), recomendando también realizar más estudios controlados y a largo plazo para este tipo de inhibidores de la calcineurina, especialmente en pacientes menor que 2 años (13). A su vez, la FDA y la EMEA publicaron alertas de seguridad advirtiendo de efectos secundarios de esta naturaleza (14,15).
ESTUDIO PETITE
Este estudio se diseñó para demostrar la eficacia a corto y largo plazo de pimecrolimus en niños de entre 3 meses y un año de edad con dermatitis atópica de leve a moderada (16).
Se determinó la seguridad en comparación con corticoides de baja o media potencia tras la administración durante 6 semanas en la fase aguda, y a lo largo de 5 años, evaluándose también la eficacia a largo plazo.
Respecto a la seguridad, no hubo ninguna diferencia entre los dos grupos de tratamiento.
En un subgrupo de pacientes se realizó un análisis inmunológico sin observarse diferencias entre los dos grupos de pacientes en cuanto a respuesta frente a antígenos de vacunas comunes. Tampoco se evidenciaron diferencias entre las subpoblaciones linfocitarias ni en la producción de inmunoglobulinas, ni en la respuesta frente a la candidina.
En cuanto a la eficacia, la superficie corporal total afectada (SCTA) disminuyó homogénea y paralelamente en los dos grupos de tratamiento; la dermatitis atópica fue desapareciendo con el tiempo.
Del estudio PETITE se concluye que:
+ Pimecrolimus 1% en crema es eficaz, seguro y bien tolerado en pacientes de 3 a 12 meses de edad con dermatitis atópica leve a moderada, durante los primeros 5 años de tratamiento.
+ Respecto a las variables inmunológicas, los niños con dermatitis atópica tratados con pimecrolimus o corticoides tópicos muestran una maduración normal de la respuesta inmune y desarrollan una inmunización efectiva frente a antígenos de vacunas.
+ Pimecrolimus se asocia a un sustancial ahorro de corticoides.
+ Debido a su mejor perfil de seguridad, pimecrolimus debería ser considerado como el tratamiento de primera línea para lactantes con dermatitis atópica leve a moderada.
REFERENCIAS
1. Queille-Roussel C, Paul C, Duteil L, Lefebvre MC, Rapatz G, Zagula M, et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, double-blind controlled study. Br J Dermatol. 2001 Mar;144(3):507-13.
2. Meingassner JG, Kowalsky E, Schwendinger H, Elbe-Bürger A, Stütz A. Pimecrolimus does not affect Langerhans cells in murine epidermis. Br J Dermatol. 2003 Oct;149(4):853-7.
3. Billich A, Aschauer H, Aszódi A, Stuetz A. Percutaneous absorption of drugs used in atopic eczema: pimecrolimus permeates less through skin than corticosteroids and tacrolimus. Int J Pharm. 2004 Jan 9;269(1):29-35.
4. Paul C, Cork M, Rossi AB, Papp KA, Barbier N, de Prost Y. Safety and tolerability of 1% pimecrolimus cream among infants: experience with 1133 patients treated for up to 2 years. Pediatrics. 2006 Jan;117(1):e118-28.
5. Meingassner JG, Fahrngruber H, Bavandi A. Pimecrolimus inhibits the elicitation phase but does not suppress the sensitization phase in murine contact hypersensitivity, in contrast to tacrolimus and cyclosporine A. J Invest Dermatol. 2003 Jul;121(1):77-80.
6. Zuberbier T, Chong SU, Grunow K, Guhl S, Welker P, Grassberger M, et al. The ascomycin macrolactam pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) is a potent inhibitor of mediator release from human dermal mast cells and peripheral blood basophils. J Allergy Clin Immunol. 2001 Aug;108(2):275-80.
7. Kalthoff FS, Chung J, Stuetz A. Pimecrolimus inhibits up-regulation of OX40 and synthesis of inflammatory cytokines upon secondary T cell activation by allogeneic dendritic cells. Clin Exp Immunol. 2002 Oct;130(1):85-92.
8. Stuetz A, Grassberger M, Meingassner JG. Pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981)–preclinical pharmacologic profile and skin selectivity. Semin Cutan Med Surg. 2001 Dec;20(4):233-41.
9. Kapp A, Papp K, Bingham A, Fölster-Holst R, Ortonne JP, Potter PC, et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug. J Allergy Clin Immunol. 2002 Aug;110(2):277-84.
10. Ho VC, Gupta A, Kaufmann R, Todd G, Vanaclocha F, Takaoka R, et al. Safety and efficacy of nonsteroid pimecrolimus cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in infants. J Pediatr. 2003 Feb;142(2):155-62.
11. Wahn U, Bos JD, Goodfield M, Caputo R, Papp K, Manjra A, et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in children. Pediatrics. 2002 Jul;110(1 Pt 1):e2.
12. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, Langley RG, Cherill R, Marshall K, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol. 2002 Apr;46(4):495-504.
13. Fonacier L, Spergel J, Charlesworth EN, Weldon D, Beltrani V, Bernhisel-Broadbent J, et al. Report of the Topical Calcineurin Inhibitor Task Force of the American College of Allergy, Asthma and Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2005 Jun;115(6):1249-53.
14. Information for Healthcare Professionals: Pimecrolimus (marketed as Elidel). Disponible en: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm153525.htm.
15. European Medicines Agency recommends cautious use of protopic/protopy and elidel. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/news_and_events/news/2009/11/news_detail_000257.jsp.
16. Sigurgeirsson B, Boznanski A, Todd G, Vertruyen A, Schuttelaar ML, Zhu X, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus in atopic dermatitis: a 5-year randomized trial. Pediatrics. 2015 Apr;135(4):597-606.
