Congreso SEMICYUC – Manejo actual y nuevas opciones terapéuticas de la Infección por Clostridium Difficile (ICD)
Reunión del grupo de trabajo de enfermedades infecciosas y sepsis ( G.T.E.I.S ) de la SEMICYUC : Infección por C.difficile y Candida spp. en el paciente crítico.
En cuanto al abordaje terapéutico de la infección por Clostridium difficile (ICD), no sólo hay que tener en cuenta el antibiótico que podemos usar, sino también otros aspectos como serían la recuperación y preservación de la flora intestinal, las posibles complicaciones (megacolon, perforación, sepsis severa o shock séptico) en casos graves, el momento apropiado para realizar una colectomía, la respuesta inmune del paciente, las medidas coadyuvantes de higiene y control ambiental, etc.
Cuando el médico se encuentra con un caso de ICD, debe evaluar el tipo de episodio (primario o recurrencia; leve, moderado o grave) y de microorganismo/toxina (ribotipo, resistencia) que están involucrados, las características del huésped (paciente inmunodeprimido o no), si presenta situaciones de agravamiento y el tipo de fármacos (especialmente antimicrobianos) que está recibiendo en ese momento. En general, los pacientes inmunodeprimidos presentan un mayor riesgo de ICD o de enfermedad más grave. Esta infección oscila entre un 4 y un 20% en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia; entre un 3-16% en pacientes con trasplante de órgano sólido, y menor que 10% en individuos VIH positivos.
Al estudiar la ICD en pacientes VIH positivos y en los trasplantados, se ha observado que la toxina A de Clostridium difficile, a través de los radicales súper óxido, estimula una serie de quinasas, las cuales bloquean o estimulan los puntos de actuación de la ciclosporina, el micofenolato y otros inmunosupresores, alterando las acciones de estos fármacos y ocasionando también la salida de fluidos a la luz intestinal provocando la diarrea acuosa. Además, la toxina puede actuar directamente sobre el macrófago y disparar la cascada de citoquinas e interleuquinas proinflamatorias, que reclutan un gran número de neutrófilos, haciendo aún mayor el daño sobre la mucosa colónica. (3)
En un estudio canadiense realizado entre 1999 y 2010, se incluyeron 1.331 pacientes receptores de trasplantes de órganos sólidos entre los que se definieron los casos de diarrea asociada a C. difficile y los casos de ICD complicados que implicaron pérdida del injerto, la colectomía total o la muerte. Se observó un pico de frecuencia en la infección por C. difficile entre los días 6 y 10 post-trasplante. Como factores de riesgo independientes para desarrollar ICD se asociaron: la edad mayor que 55 años (HR: 1,47; IC95%: 1,16-1,81), haber recibido inducción con globulina anti-timocítica (HR: 1,43; IC95%: 1,07-1,94), o que el trasplante hubiera sido de un órgano diferente al riñón (HR: 1,41; IC95%: 1,05-1,92). En los casos más graves, que representaron el 16% del total de los casos, los predictores independientes de progresión fueron el recuento de leucocitos superior de 25.000 céls/mm3 (HR: 1,08; IC95%: 1,025-1,15) y haber observado pancolitis en la tomografía axial computarizada (HR: 2,52; IC95%: 1,19-5,35). De los pacientes con ICD grave que se sometieron a colectomía, 83% sobrevivieron y 20% perdieron el injerto, mientras que entre aquellos que solamente recibieron tratamiento médico, un 35% sobrevivió y el 100% perdió el injerto.(4)
En muchos de los enfermos con ICD, el problema verdadero resulta ser el fenómeno de la recurrencia. En estos casos, intervienen factores bacterianos (virulencia, esporulación, resistencia a los antimicrobianos), del huésped (edad, respuesta inmune, presencia o no de enfermedad subyacente) y del ambiente (carga de contaminación por esporas, uso de fármacos anti-secreción gástrica, de estatinas), entre otros. (5-7) En algunos pacientes, la suma de varios de estos factores puede ocasionar que haya recurrencia con mucha más frecuencia. (7-15)
Al comparar fármacos entre sí, específicamente vancomicina vs. metronidazol, existen diversos estudios sistemáticos que difieren en función del tipo de diseño, período de realización y de seguimiento, edad de los pacientes y zona geográfica. Sin embargo, en general los estudios muestran mayores tasas de fracasos y recidivas con metronidazol que con vancomicina. (16)
Por otro lado, se ha demostrado que tanto en casos leves como graves (en donde la gravedad se define por una edad mayor que 60 años, temperatura mayor que 38,3ºC, recuento leucocitario mayor que 15.000 cél/mm3, albúmina sérica menor que 2,5 g/dl, presencia de colitis pseudomembranosa e ingreso en la UCI), la tasa de respuesta es mejor para vancomicina que para metronidazol.(17) Al comparar la eficacia de metronidazol en pacientes con colitis leve, se demostró que es menor cuando se administra por vía intravenosa (52,4%) que por vía oral (82,6%), incluso al compararla con vancomicina vía oral (81,0%) (p menor que 0,001). (18)
Recientemente se ha introducido como alternativa en el tratamiento de la ICD, la fidaxomicina (C52H74Cl2O18), que pertenece a la familia de las tiacumicinas (tiacumicina B). Se trata del primero de una nueva clase de antibióticos, los macrocíclicos.
Deriva de la fermentación de la bacteria Dactylosporangium aurantiacum.(19) Fidaxomicina es un inhibidor de la ARN-polimerasa que produce una inhibición del inicio de la síntesis del ARN bacteriano, actuando en un punto diferente al de las rifamicinas, evitando así posibles resistencias cruzadas futuras en otros microorganismos de interés humano, como las micobacterias tuberculosas o las atípicas.(20,21) Es un antibiótico bactericida que causa la muerte celular efectiva, con efecto post-antibiótico, prácticamente no se absorbe ni altera la microbiota intestinal.(22)
Existen ensayos clínicos en fase III, realizados en Estados Unidos, Canadá y Europa, que demuestran menos episodios de recurrencias con fi daxomicina que con vancomicina, en casos causados por cepas diferentes a NAP1/B1/027 (7,8% vs. 25,5%, p menor que 0,001)(23) y una mayor tasa de curación clínica con fi daxomicina que con vancomicina en pacientes que seguían recibiendo conjuntamente otros antibióticos (90,2% vs. 73,3%; p es igual a 0,031) para sus procesos originales.(24) En un subanálisis se ha observado que en los casos en los que es necesario mantener el tratamiento de base con otros antibióticos (carbapenemas, cefalosporinas, quinolonas, lincosamidas) de manera concomitante con fidaxomicina, éste último sigue siendo más eficaz respecto a la vancomicina en los aspectos de curación clínica (90% vs. 79,4%, IC95%: 0,23 a 20,34, p igual a 0,04) y en los casos de recurrencia (16,8% vs. 29,1%,IC95%: -23,9 a -0,1; p es igual a 0,048)
En el caso de individuos con insuficiencia renal, un estudio que incluyó 1.031 pacientes, donde el 57% de los mismos presentaba una función renal alterada, demostró que las tasas de curación fueron similares para fidaxomicina o vancomicina en cada nivel de insuficiencia (leve, moderada o grave). Sin embargo, para los casos de recurrencia en pacientes con insufi ciencia renal, fidaxomicina demostró ser superior a vancomicina. (26)
Cuando se analizan los datos en pacientes onco-hematológicos con ICD, si bien es cierto que la tasa de curación clínica y de respuesta mantenida es menor en los pacientes con cáncer que sin cáncer, la eficacia de fi daxomicina en curación clínica muestra diferencias estadísticamente significativas al compararse con vancomicina (97,3% vs. 87,5%; p es igual a 0,041).(27)
Conclusiones
C. difficile es un patógeno emergente en esta última década, que genera casos graves con complejidad clínica y de difícil manejo, lo cual hace necesaria la búsqueda de nuevos fármacos y de estrategias de tratamiento multifacetarias y complementarias. Para el control de las ICD es necesario un manejo colaborativo y metódico de varios especialistas en el proceso (Microbiólogo, Infectólogo, Preventivista, Cirujano, UCI/Reanimación). A pesar de que no existe un tratamiento ideal para las ICD, se están haciendo esfuerzos para lograr fármacos clínicamente más eficaces, que tras su administración, consigan una elevada concentración en el colon pero que no afecten a la microbiota intestinal nativa (28). Fidaxomicina, además de reunir estas características, ha demostrado su seguridad y eficacia en la reducción de las recidivas de ICD. Las directrices europeas actuales recomiendan la administración del tratamiento de acuerdo al tipo de ICD (29). Posiblemente, el uso de fidaxomicina estará indicado para el tratamiento de infecciones primarias graves y graves/complicadas, y de infecciones recurrentes en general (21,30).
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