La Sociedad Española de Transplante realizó en junio del año pasado su II Congreso. En la reunión científica celebrada en Madrid se revisó la importancia de los factores inmunológicos en el ámbito de los trasplantes renales.
En los últimos años, el papel de los factores inmunológicos en el ámbito de los trasplantes renales se ha ido modificando. El término nefropatía crónica del trasplante (NCT), que en ocasiones ha sido descrita como una enfermedad específica, no lo es en realidad, ya que se trata, simplemente, de la combinación de fibrosis y atrofia (siendo, por ello, un término histológico). Este hecho llevó a considerar que todos los episodios de disfunción eran debidos a NCT y se dejó de contemplar como estrictamente necesario realizar biopsias. Posteriormente se han tenido en cuenta otras entidades como el rechazo crónico mediado por anticuerpos o nefropatía por el virus del polioma, que han añadido complejidad a la hora de establecer las causas de la pérdida del injerto. Este cambio de paradigma ha puesto de manifiesto la necesidad de estudiar en profundidad las biopsias de los injertos.
En relación a la nefrotoxicidad, dos estudios mostraron resultados contrapuestos en relación al papel de los inhibidores de la calcineurina (CNI). Así, mientras que para Nankivell et al. (2004) (1) la nefrotoxicidad se consideró una consecuencia prácticamente segura del uso a largo plazo de CNI, en el estudio de El-Zoghby et al.(2) se concluyó que los CNI solo eran una causa minoritaria de la fibrosis y atrofia del injerto. La diferencia entre ambos estudios se debía a las diferencias en la definición de nefrotoxicidad post-trasplante. En el primero de los dos estudios se realizaron 888 biopsias secuenciales en 99 pacientes. Al cabo de 10 años, más del 75% de los pacientes presentaban fibrosis en bandas y calcificación tubular, mientras que casi el 100% presentaba hialinosis arteriolar. En el segundo estudio, llevado a cabo en 1317 pacientes entre los años 1996 y 2006, la neurotoxicidad por CNI como causa de pérdida de injerto se asoció únicamente a un pequeño porcentaje de casos de fibrosis y atrofia del injerto. Así, en dicho estudio, la nefropatía por virus polioma y causas de tipo inmuológico presentaron un impacto muy superior al de la neurotoxicidad por CNI. La diferencia entre ambos estudios se debía probablemente a las diferencias en la definición de nefrotoxicidad post-trasplante.
En el primer estudio (1) la nefrotoxicidad post trasplante se definió arbitrariamente como la presencia de una de las siguientes lesiones: fibrosis en bandas, hialinosis arteriolar o microcalcificación tubular. En el segundo (2), un total de 12 casos con distintas lesiones, que representaban el 8% de las muestras, fueron clasificados a criterio del investigador. Estas diferencias entre ambos estudios explicarían la aparente contraposición de los resultados.
Tras un período inicial en el que se siguió la estrategia de establecer terapias de minimización para reducir el impacto de la nefrotoxicidad asociada a CNI, se comenzó a observar en algunos estudios (3) que el daño renal era mayor en los pacientes con menores dosis de tacrolimus.
Un factor que puede explicar las diferencias entre conceptos, que llevaron a tal disparidad entre estudios, es la inflamación. A través de biopsias seriadas de los injertos, se observó que el daño sobre el injerto comienza con inflamación, sigue con fibrosis y atrofia y termina en glomeruloesclerosis. Así, es posible predecir la evolución del injerto de manera que, si en una biopsia no se halla inflamación, en la siguiente no es de esperar que aparezca fibrosis.
El tipo de tratamiento condiciona la aparición de inflamación y, por lo tanto, la evolución del injerto. Así, en el estudio de Moreso et al. de 2004 (4) se halló una incidencia de inflamación en pacientes que recibían tacrolimus inferior a la observada en aquellos con CsA. En la misma línea, en otro estudio (5) el tratamiento inmunosupresor basado en tacrolimus, al compararse con otras alternativas, conllevó una menor influencia de rechazo subclínico (RSC) y de rechazo subclínico asociado a fibrosis intersticial (FI) y atrofia tubular (AT).
La complejidad de las relaciones entre nefrotoxicidad, inflamación y función renal pudieron observarse en el estudio de Thierry et al. de 2011(6) en el que pacientes que recibían CsA, micofenolato de mofetilo (MMF) y prednisona fueron distribuidos aleatoriamente a continuar el mismo tratamiento o pasar a sirolimus. Los pacientes que pasaron a sirolimus experimentaron mejoras en la función renal durante los primeros 30 meses de seguimiento. Sin embargo, quienes pasaron a sirolimus presentaron mayor inflamación subclínica al cabo de un año de tratamiento.
Los anticuerpos específicos anti-donante (DSA, en sus siglas en inglés) han ido adquiriendo importancia en el ámbito del trasplante renal durante los últimos años. Existen dos fenotipos de pacientes en relación a los anticuerpos: aquellos con anticuerpos preformados, que serán sometidos a terapias de de sensibilización previas al trasplante y aquellos que generarán anticuerpos de novo (7). Los pacientes con anticuerpos preformados pueden experimentar rechazo humoral agudo, reversible mediante tratamiento, pero es muy frecuente hallar en ellos rechazo humoral subclínico, el cual, del mismo modo que el agudo, puede evolucionar a rechazo humoral crónico y conllevar la pérdida del injerto (7).
Los conceptos relacionados con la inmunidad humoral también están avanzando en el ámbito de otros trasplantes distintos al renal tales como el pulmonar, el cardíaco, el hepático o el de páncreas. En estos órganos también se ha descrito el rechazo mediado por anticuerpos, con unos conceptos para clasificarlos similares a los del trasplante renal (lesiones sugestivas, presencia de anticuerpos y depósitos de C4d). Sin embargo, los conocimientos en relación al rechazo mediado por anticuerpos son claramente superiores en el trasplante renal, área en la que se han caracterizado rechazos mediados por anticuerpos (ABMR, en sus siglas en inglés) de tipo hiperagudo, agudo, crónico y C4d negativo.
En base a estos conocimientos, al tradicional esquema de evolución del injerto basado en la secuencia trasplante, inflamación del injerto, fibrosis y atrofia, que acaban desencadenando la pérdida del injerto, en la actualidad hay que añadir el rechazo humoral crónico.
Con la idea de comprobar si existía una relación entre la inflamación precoz y el rechazo humoral crónico, se diseñó un estudio (8) en el que se revisaron 517 biopsias de seguimiento (a los 4 meses del trasplante) y se comprobó en cuales se observaba disfunción crónica que conllevara indicación de biopsia. El tiempo medio de seguimiento fue de 7 años. Los dos diagnósticos mayoritarios de indicación de biopsia fueron rechazo humoral crónico (44 pacientes) y FI/AT (42 pacientes).
Al comparar las biopsias de seguimiento de estos dos grandes grupos de pacientes se observó una única diferencia: los pacientes con rechazo humoral crónico presentaban una mayor nflamación a los 4 meses del trasplante, principalmente a nivel intersticial (8). Al realizar un análisis multivariante para eliminar posibles factores de confusión, el riesgo relativo (RR) de experimentar SC en el grupo con rechazo humoral crónico era 2,52 (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,1-6,3; p=0,047).
En relación a los DSA de novo, en el estudio de Wiebe (9) —en que se compararon pacientes que desarrollaron DSA post-trasplante con aquellos que no lo hicieron— se observó un porcentaje de pacientes con estabilidad de la funcionalidad del injerto inferior en el grupo con DSA de novo. Se incluyeron un total de 392 trasplantes consecutivos realizados entre enero de 1999 y diciembre de 2008. Tras la exclusión de 77 pacientes que no cumplían los criterios preestablecidos, el número final fueron 315 participantes, de los que 47 presentaban DSA de novo.
Aparte de la relativa a la funcionalidad del injerto, otras diferencias destacables fueron la presencia de un mayor número de incompatibilidades HLA y un mayor tiempo de isquemia fría en el grupo con DSA de novo. También se observaron unos mayores niveles de inflamación intersticial y de los capilares peritubulares en el grupo con DSA de novo. Por último, el estudio concluyó que el desarrollo de DSA post-trasplante reducía significativamente la supervivencia del injerto (p es menor que 0,0001) (9).
Una vez observado el efecto de los DSA, cabe preguntarse si la inmunosupresión influye en la aparición de dichos anticuerpos. En esta línea, el estudio de Terasaki et al. De 2004(10) mostraba una tendencia al desarrollo de DSA en pacientes tratados con CsA y azatioprina significativamente superior a la observada en pacientes tratados con CsA y MMF o tacrolimus y MMF.
En otro estudio reciente de Liefeldt et al. con resultados publicados en 2012 (11), un total de 127 pacientes provenientes de los estudios ZEUS y CRAD001 fueron distribuidos aleatoriamente a continuar con el tratamiento con CsA durante todo el estudio o a sustituir el fármaco por everolimus al cabo de cuatro meses y medio. A lo largo de 60 meses de seguimiento, se observó que el cambio a everolimus de pacientes tratados con CsA favorecía significativamente el desarrollo de DSA (p=0,048), hecho que se traducía en un riesgo significativamente superior de experimentar ABMR (p=0,036).
En el análisis de la evolución histológica de los trasplantes renales, el estudio de Sellarés et al. en 2012 (12) mostró que, tras unos primeros 50 días post-trasplante en los que predominan las biopsias sin anormalidades mayores, la probabilidad de experimentar rechazo mediado por anticuerpos va aumentando hasta convertirse en el diagnóstico histológico más probable a partir, aproximadamente, del primer año tras el trasplante.
En el mismo estudio, al analizar las causas de pérdida del injerto se observó que el 7% correspondían a casos de nefropatía por virus polioma, el 11% por condiciones médico quirúrgicas y el 18% por glomerulonefritis. El 64% restante se asoció a ABMR (el 50% del total), ABMR probable (el 9% del total) o rechazo mixto (5% del total). Dentro de este 64%, al analizar la adherencia al tratamiento, se observó que un 47% de los pacientes presentaban mala adherencia. (12)
Así, los resultados observados de los diversos estudios analizados indican que una minimización excesiva de la terapia inmunosupresora, ya sea por problemas de adherencia o falta de potencia, puede desencadenar la aparición de DSA de novo, hecho que favorecería el rechazo mediado por anticuerpos. Estrategias dirigidas a mejorar la adherencia (como el uso de formulaciones que permitan reducir el número de tomas) y la selección de una terapia inmunosupresora con suficiente potencia serían, por ello, acciones que podrían mejorar el pronóstico del injerto.
Referencias:
4. Moreso et al. Baseline immunosuppression is associated with histological findings in early protocol biopsies. Transplantation 2004; 78(7) :1064-8.
5. Moreso et al. Subclinical rejection associated with chronic allograft nephropathy in protocol biopsias as a risk factor for late grafo loss. Am J Transplant 2006; 6(4): 747-52.
