Congreso SET 2012 – Manejo de los factores clínicos para obtener mejores resultados del injerto
En junio del año pasado se realizó en Madrid el II Congreso de la Sociedad Española de Transplante (SET 2012). En la cita médica se analizó el manejo de los factores clínicos involucrados en una mejor tasa de aceptación del injerto.
En la búsqueda del régimen de inmunosupresión óptimo de cara a los resultados a largo plazo de un trasplante, el estudio SYMPHONY (1) sigue siendo referencia en el tratamiento inmunosupresor en trasplante renal.
El estudio SYMPHONY contó con la participación de 1645 pacientes de 83 centros y 15 países, que fueron distribuidos aleatoriamente en cuatro grupos: el grupo control, con ciclosporina A (CsA) a dosis estándar, micofenolato de mofetilo (MMF) y esteroides; un segundo grupo con daclizumab como terapia de inducción, CsA a dosis baja, MMF y corticoides; un tercer grupo con daclizumab como tratamiento de inducción, tacrolimus a dosis baja, MMF y corticoides; y un último grupo con daclizumab como terapia de inducción, sirolimus a dosis baja, MMF y corticoides.
La función del injerto al año del trasplante fue, en el grupo con tacrolimus, significativamente superior a la observada en cada uno de los otros grupos. Así, mientras que con tacrolimus la tasa de filtración glomerular (GFR, en sus siglas en inglés) mediante la fórmula de Cockcroft-Gault fue 65 ml/min, en el grupo con CsA a dosis estándar fue 57 ml/min (pe es menor que 0,0001), en el grupo con CsA a dosis reducida fue 59 ml/min (p=0,0014) y en el grupo con sirolimus fue 57 ml/min (p es menor que 0,0001).
En comparación con los otros grupos, a los doce meses del trasplante los pacientes con tacrolimus experimentaron un menor porcentaje de episodios de rechazo agudo (del 12%). En el grupo con sirolimus, el porcentaje fue del 37%; en el grupo con CsA a dosis reducida, del 24%; y en el grupo con CsA a dosis estándar, del 26%. Las diferencias entre el grupo con tacrolimus y cada uno de los otros grupos fueron significativas.
También al año de la realización del trasplante, el porcentaje de pacientes con supervivencia del injerto fue, en el grupo con tacrolimus, del 94%, superior al observado en el grupo con CsA a dosis estándar (89%; p=0,0143), en el grupo con sirolimus (89%; p=0,0147) y en el grupo con CsA a dosis reducida (93%).
Al comparar los diferentes regímenes de inmunosupresión tras el trasplante renal en la práctica clínica de Malmö (Suecia), la combinación de tacrolimus a dosis reducida, MMF, daclizumab y prednisolona obtuvo una supervivencia del injerto a 5 años (período 2005-2010) del 94%. Este valor fue superior a las otras terapias de inmunosupresión, que se movieron en porcentajes de entre el 47% y el 84%.
Los resultados observados en Malmö se obtuvieron con órganos extraídos de donantes cadáveres. En el estudio SYMPHONY (que incluyó alrededor de un 30% de donantes vivos, injertos con mejor pronóstico) se obtuvo el mismo porcentaje de supervivencia a un año que en Malmö, por lo que se podría deducir que la supervivencia del injerto con tratamiento de inmunosupresión con dosis reducida de tacrolimus es elevada y estable durante, al menos, los 5 primeros años post trasplante.
En el análisis de subgrupos del estudio SYMPHONY se observó que la superioridad de la inmunosupresión de tacrolimus a dosis reducida sobre las otras pautas evaluadas se mantuvo, en términos de función del injerto y del porcentaje de casos de rechazo agudo probado por biopsia (BPAR, en sus siglas en inglés), tanto al analizar aquellos donantes con criterios expandidos como al tener en cuenta pacientes mayores de 60 años o aquellos con retraso en la función del injerto (DGF, en sus siglas en inglés).
Desde los años sesenta hasta la actualidad, la supervivencia del injerto a un año ha mejorado de, aproximadamente un 40% a más del 90%, mientras que las tasas de rechazo agudo han pasado de más del 80% a, aproximadamente, un 10%. Este cambio se debe a la evolución de la inmunosupresión.
Un primer paso importante fue la aparición de la CsA y, posteriormente, la llegada de fármacos tales como MMF, tacrolimus o daclizumab, entre otros.
La supervivencia del injerto se ve claramente condicionada por la mejora en las tasas de rechazo agudo. Así, otra vez basándonos en los datos observacionales de Malmö, mientras que entre los años 1990-1995 la supervivencia a 5 años con un régimen inmunosupresor formado por CsA y azatioprina fue del 72% y el de rechazo agudo fue del 60%, los datos antes expuestos mostraron que entre 2005 y 2010, con tacrolimus a dosis reducida, daclizumab, prednisolona y MMF, el porcentaje de supervivencia del injerto a 5 años alcanzó el 94% y el de rechazo agudo fue del 10%. Pasos intermedios fueron la combinación CsA y MMF, entre 1996 y 1998, con una supervivencia del injerto a 5 años del 78% y una tasa de rechazo agudo del 41%; y la formada por tacrolimus a dosis estándar y MMF, entre los años 1999 y 2004, con una supervivencia del injerto a cinco años del 84% y una tasa de rechazo agudo del 32%.
Desde el año 1995, el uso de CsA ha ido disminuyendo a la vez que el de tacrolimus aumentando, ya que, durante ese período, las evidencias científicas iban mostrando la superioridad de las terapias inmunosupresoras basadas en tacrolimus para el trasplante renal (2). Así, mientras que los regímenes basados en CsA mejoraron con la adición de MMF y, posteriormente, con la de la terapia de inducción, la mayor eficacia de tacrolimus fue desplazando a CsA hasta el punto que, en la actualidad, el tratamiento basado en tacrolimus a dosis reducida, MMF, corticoides e inducción es la terapia de inmunosupresión más eficaz y segura en el ámbito del trasplante renal (1).
Entre las alternativas a los inhibidores de calcineurina en la inmunosupresión asociada al trasplante renal se encuentran los inhibidores de la mTOR. Para probar dicha alternativa, el estudio ORION (3) comparó dos tratamientos basados en sirolimus (sirolimus con tracrolimus 13 semanas y posterior retirada y sirolimus con MMF) con uno basado en tacrolimus a dosis reducida y MMF. Todos los pacientes recibieron, además, daclizumab y prednisona. El objetivo principal del estudio fue la GFR, según la fórmula de Nankivell, un año después del trasplante.
La GFR al año fue similar en los tres grupos (59,1 ml/min en el grupo sirolimus y tacrolimus, 59,2 ml/min en el grupo con sirolimus y MMF y 62 ml/min en el grupo con tacrolimus y MMF).
El porcentaje de BPAR fue del 15,2% en el grupo con sirolimus y tacrolimus, del 31,3% en el grupo con sirolimus y MMF y del 8,2% en el grupo con tacrolimus y MMF. Este hecho llevó a la cancelación del grupo con sirolimus y MMF. Dicha tasa fue del 65% en el grupo con sirolimus y tacrolimus y del 35% en el grupo con tacrolimus y MMF.
La supervivencia a un año del injerto fue del 92,8% en los pacientes con sirolimus y tacrolimus, del 90,6% en aquellos con sirolimus y MMF y del 96,2% en los pacientes con tacrolimus y MMF.
A la luz de estos resultados se puede concluir que los tratamientos basados en sirolimus no mejoran los resultados de los basados en tacrolimus como base de la terapia de inmunosupresión asociada al trasplante renal.
Al evaluar la supervivencia a largo plazo de los injertos en el trasplante renal en Europa, se observa que la vida media de los injertos ha pasado, en los últimos años, de 12,5 años (en el período 1988-1990) a 22 (entre el 2003 y el 2008). Este hecho se debe, en gran medida a la evolución de las terapias de inmunosupresión.
Un aspecto importante para la mejora de la supervivencia a largo plazo de los injertos son las causas del deterioro de los órganos trasplantados, ya que, si no las conocemos de forma precisa, no será posible aplicar el tratamiento adecuado.
En primer lugar existe cierta controversia acerca del papel de la nefrotoxicidad asociada a los CNI y su papel en el deterioro de los injertos. En un estudio (4) llevado a cabo con 32 pacientes estables tras un trasplante renal, se halló que el flujo sanguíneo renal, a las dos horas de administrar CsA, disminuía en un 49%, mientras que con tacrolimus no se observaba dicho efecto. Dado que existe correlación entre el flujo sanguíneo renal y la función renal, podría concluirse que, a corto plazo, existe cierta nefrotoxicidad asociada a los CNI (al menos en el caso de CsA). La duda es si la cronificación de dicha toxicidad puede causar la pérdida de los injertos.
En otro estudio5 se evaluaron las causas de pérdida del injerto en 1317 pacientes. En el 12% de los casos se trató de un rechazo agudo; en el 37%, enfermedad glomerular; en el 16%, causas médico-quirúrgicas; en el 5%, causas desconocidas; y en el 31%, fibrosis o atrofia. Dentro de este último grupo, la toxicidad por CNI fue responsable del 2% de los casos, por lo que la implicación de la neurotoxicidad por CNI en la pérdida del injerto no parece ser muy relevante.
En el estudio DeKAF (6), se compararon los resultados de la supervivencia a largo plazo del injerto de pacientes diagnosticados de nefrotoxicidad asociada a CNI con los de aquellos no diagnosticados. Sorprendentemente, la supervivencia del injerto fue superior en quienes habían recibido l diagnóstico de nefrotoxicidad asociada a CNI.6 Una posible explicación a estas evidencias sería que se ha malinterpretado el papel de los niveles de creatinina en el trasplante renal, creando un círculo vicioso. En éste, se observan aumentos de creatinina que llevan al diagnóstico de nefrotoxicidad crónica por CNI y a la reducción de la dosis del inmunosupresor. Esto conlleva un deterioro de la funcionalidad del injerto por inmunosupresión insuficiente y, finalmente, la pérdida del injerto.
Dado el papel poco relevante de la toxicidad por CNI en la pérdida del injerto, es importante ser conscientes del impacto de otros factores implicados en el desarrollo de la nefrotoxicidad tales como el virus polioma, causas inmunológicas o pielonefritis recurrente, entre otras (5).
En relación a este tema, en el estudio DeKAF se observó que la supervivencia del injerto era inferior en pacientes con anticuerpos específicos antidonante (DSA, en sus siglas en inglés) o C4d+, poniendo de manifiesto la importancia de la respuesta inmunitaria humoral en la supervivencia del injerto. Así, la supervivencia del injerto era buena en pacientes DSA- y C4d-, intermedia si tenían sólo uno de los dos marcadores y mala en pacientes DSA+ y C4d+.(6)
En otro estudio (7), el rechazo mediado por anticuerpos (ABMR, en sus siglas en inglés) y la falta de adherencia al tratamiento mostraron una relación significativa con las pérdidas del injerto.
De este modo, las pérdidas del injerto pueden estar causadas por rechazo humoral, detectable mediante los niveles circulantes de DSA o a través de la detección de C4d en biopsias. Otras posibles causas son una inmunosupresión insuficiente, que puede deberse a un aumento de la variabilidad en los niveles de tacrolimus como consecuencia de una mala adherencia (8).
en un estudio llevado a cabo en pacientes pediátricos sometidos a trasplante renal (9) con un mínimo de 6 meses de supervivencia del injerto y 36 meses de seguimiento (o muerte durante dicho período). En el estudio se observó que la supervivencia del injerto en pacientes con buena adherencia era significativamente superior a la observada en pacientes con mala adherencia (p=0,017). La adherencia se evaluó por medio del cociente de posesión de medicación9.
La prevalencia de la falta de adherencia a la terapia inmunosupresora es elevada, especialmente en niños y adolescentes, aumenta cuanto mayor es el tiempo transcurrido tras el trasplante y está relacionada con la complejidad del tratamiento inmunosupresor seleccionado (10).
En un estudio en el que participaron 54 pacientes que recibieron un trasplante cardíaco (11), se observó que pasar de dos administraciones diarias de un CNI a tacrolimus de liberación prolongada (que únicamente precisa de una toma diaria) incrementó significativamente la adherencia evaluada por medio del cuestionario BAASIS. El porcentaje de pacientes con mala adherencia pasó del 75% al 38% cuatro meses después del cambio (p=0,0001).
En la misma línea, otro estudio (12) mostró los beneficios del cambio del uso de tacrolimus dos veces al día por la nueva formulación de una administración diaria, en este caso en pacientes sometidos a trasplante hepático. En una muestra de 125 pacientes se midió la adherencia al tratamiento, por medio del cuestionario BAASIS, antes y después del cambio de la formulación de tacrolimus de dos tomas diarias a la de liberación prolongada de una toma diaria. Antes del cambio, se observó falta de adherencia en el 66% de los pacientes, mientras que a los doce meses de recibir la nueva formulación sólo se observaron problemas de adherencia en el 31% de ellos.
La asociación entre la variabilidad en las concentraciones mínimas de tacrolimus y la supervivencia del injerto pudo observarse en el estudio de Borra (13) en 297 pacientes que recibieron un trasplante entre 2000 y 2004 (13). Los pacientes con elevada variabilidad en las concentraciones mínimas de tacrolimus presentaron una supervivencia del injerto significativamente inferior (p=0,001) a la observada en aquellos con baja variabilidad.
En otro estudio en una población pediátrica (14), se observó la misma relación entre la variabilidad de las concentraciones mínimas de tacrolimus y las pérdidas del injerto. En las conclusiones del estudio, los autores ponían de manifiesto la necesidad de medidas para incrementar la adherencia al tratamiento inmunosupresor.
El paso de la formulación de dos tomas diarias de tacrolimus a la de una toma diaria de liberación prolongada sería una de las medidas a realizar para mejorar la adherencia, además de minimizar la variabilidad intraindividual de las concentraciones de tacrolimus, incrementando, de este modo, la duración del injerto. En esta línea, en un estudio (15) se evidenció que el paso de tacrolimus de dos tomas diarias a la formulación de liberación prolongada de una toma diaria redujo las variaciones en las concentraciones mínimas de tacrolimus.
En conclusión, la combinación de tacrolimus a dosis reducida, MMF, tratamiento de inducción y corticoides sigue siendo, la mejor opción para la terapia inmunosupresora asociada a los trasplantes. Dicha estrategia terapéutica ha mostrado superioridad en términos de funcionalidad y supervivencia del injerto, además de la reducción del rechazo agudo. Por ello, debería ser considerada el tratamiento del grupo control en los ensayos clínicos con terapias emergentes.
Para mejorar los resultados a largo plazo de los trasplantes es necesaria la monitorización y mejora de la falta de adherencia, el adecuado manejo de la variabilidad de las concentraciones mínimas de tacrolimus y la detección, prevención y tratamiento del daño sobre el injerto producido por los DSA.
Referencias:
4. Kihm et al. Acute effects of calcineurin inhibitors on kidney allograft microperfusion visualized by contrast-enhanced sonography. Transplantation 2012; 93(11): 1125-9.
11. Doesch et al. Increased adherence after switch from twice daily calcineurin inhibitor based treatment to once daily modified released
tacrolimus in heart transplantation: a pre-experimental study. Transplant Proc 2010; 42(10): 4238-42.
12. Beckebaum et al. Efficacy, safety, and immunosuppressant adherence in stable liver transplant patients converted from a twice-daily tacrolimus-based regimen to once-daily tacrolimus extended-release formulation. Transp Int 2011; 24(7): 666-75.
