Congreso SLIPE – La prevención del cáncer de útero comienza en la pediatría
Entre el 26 y 29 de junio de este año se realizó en Sao Paulo, Brasil la décimo quinta fecha del Congreso Latino Americano de Infectologia Pediátrica. En ella se dieron a conocer estudios sobre vacunación en niñas o adolescentes como prevención del cáncer de útero
En 2009 la OMS presentó un documento en el que fijó su posición sobre las vacunas contra el virus papiloma humano (HPV) (1), en el cual se recomendó la inclusión de la vacunación contra este virus en los programas nacionales de inmunización.
A partir de este documento la vacunación contra el HPV se ha convertido en una realidad en numerosos países. Hasta enero de 2012, 37 naciones, entre las que se encuentra la Argentina, habían incorporado la vacunación contra HPV en sus calendarios nacionales, y otros 24 cuentan con programa piloto de inmunización.
En la Argentina, en octubre de 2011 el Ministerio de Salud incluyó en el Calendario Nacional de Inmunización, y con carácter gratuito y obligatorio, la vacunación contra el HPV para todas las niñas de 11 años de edad (Resolución 563/2011).
El cáncer de cuello uterino es un problema de gran magnitud en el mundo. Cada dos minutos muere una mujer por esta enfermedad (Ferlay, IAPC Cancer Base 2004).
Según cifras de GLOBOCAN 2002 cada año se diagnostican 500.000 casos, y se producen alrededor de 270.000 muertes por cáncer de cuello uterino.
Las proyecciones indican que de no modificarse la situación actual para 2050 se producirían más de un millón de nuevos casos cada año de esta enfermedad (2).
La mortalidad del cáncer de cuello uterino es muy elevada, y se estima que el 80% de las muertes se produce en países en expansión.
En la Argentina, si bien la tasa global es buena (alrededor de 7 muertes por cada 100.000 mujeres), coexisten provincias con tasas similares a las de los países desarrollados —en la ciudad de Buenos Aires la tasa de mortalidad es de 3.65/100.000 mujeres— con otras que tienen tasas equivalentes a la de países en expansión (mayores a 10/100.000 mujeres).
Según cifras del Ministerio de Salud de la Nación en nuestro país los casos en general comienzan a aparecer en mujeres de 25 años de edad; es decir, cerca del inicio de la actividad sexual aumentando la tasa de incidencia a medida que avanza la edad.
La incidencia del cáncer de cuello uterino no se modificó sustancialmente en el país en los últimos 40 años, habiéndose observado sólo una discreta reducción a partir de fines de los años ´90.
La mortalidad materna y el cáncer de cuello uterino son las principales causas de muerte en mujeres. Sin embargo, la situación de ambas entidades es diferente; mientras que la mortalidad materna fue declarada un objetivo prioritario del milenio por parte de la OMS —que, por supuesto, debe celebrarse (con lo que se redujo el 34% en el período 1990-2008) — el cáncer de cuello uterino, que no fue incorporado como prioridad, incrementó 45% su incidencia en el mismo período.
La vinculación entre HPV y cáncer de cuello uterino fue producto de las investigaciones de Harald zur Hausen, premio Nobel de Medicina 2008.
Este relevante científico describió los más de 100 tipos de virus que afectan al ser humano, incluyendo cerca de 40 que son de alto riesgo oncogénico, y 5 que son responsables de la mayor parte de los casos de cáncer de cuello uterino.
El HPV ocasiona el 5% de todos los cánceres en humanos, proporción que asciende al 15% en los países en expansión.
Esto lo convierte en el segundo carcinógeno en importancia después del tabaquismo.
El HPV no sólo está relacionado con el cáncer de cuello uterino, también está vinculado con otros tipos de cáncer.
Si bien el 90% de los cánceres relacionados con el HPV es de cuello uterino debe recordarse su asociación con el cáncer de ano, el cáncer vulvovaginal, el cáncer de pene y el cáncer orofaríngeo.
Si se analiza el árbol filogenético de los papilomavirus que infectan las diferentes especies se puede observar que los tipos virales que afectan al ser humano están incluidos en el género a-papilomavirus. Entre ellos pueden observarse dos subgrupos: A-9 y A-7.
Entre los virus del subgrupo A-9 se encuentran los tipos 16, 31 y 33, todos muy cercanos entre sí debido a que poseen una secuencia nucleotídica muy semejante, lo que les confiere muchas similitudes estructurales y en cuanto a su conducta biológica.
En el otro extremo, en el subgrupo A-7 se encuentran los tipos 18 y 45 que, estructural y funcionalmente, también son muy próximos.
Esto explica la protección extendida que proporciona la vacuna, más allá de los dos tipos virales incluidos en la formulación.
Se reconocen dos tipos de cáncer de cuello uterino, el escamoso y el adenocarcinoma.
Los tipos de HPV 16 y 18 son los más frecuentes en todo el mundo, y son responsables de más del 70% de los casos.
El tercero en frecuencia es el HPV 45, que produce alrededor del 5% al 10% de los cánceres escamosos (el 6.5% de los casos en América latina).
Los adenocarcinomas constituyen entre el 10% y el 20% del total de los casos de cáncer de cuello uterino; y es de destacar que, de esos, más del 90% está relacionado con los tipos 16, 18 y 45. En cuanto a la historia natural de la infección por HPV, luego de la inoculación del virus en la mayoría de los casos la infección se resuelve espontáneamente.
El clearance viral (resolución de la infección) demora entre 4 y 9 meses en el caso de los virus de bajo riesgo, y entre 12 y 18 meses para los virus de alto riesgo.
En caso de que no se resuelva se inicia un período de incubación que puede durar semanas o meses, luego del cual se produce la primera lesión, con la posibilidad de detección del ADN viral (coilocitosis por HPV).
Esta lesión es de crecimiento activo a lo largo de semanas o meses; y da origen a una lesión denominada CIN 1 (neoplasia intracelular), con riesgo de progresión a lesio¬nes de tipo CIN 2, CIN 3 o carcinoma in situ, y carcinoma invasor.
Este proceso puede llevar años, y es lo que los ginecólogos pesquisan a través del estudio de Papanicolau.
Sin embargo, esta modalidad de prevención está lejos de ser ideal, ya que las complicaciones asociadas al tratamiento de la neoplasia intraepitelial cervical son numerosas, tales como el incremento en la tasa de abortos o la muerte perinatal.
La tasa de mortalidad perinatal en embarazos subsecuentes está triplicada en las mujeres sometidas a conizaciones para el tratamiento de lesiones premalignas para evitar el cáncer, en comparación con las que no tuvieron tratamientos de conización.
Las vacunas permiten inmunizar el epitelio normal del cuello sin necesidad de tratamientos ablativos no exentos de riesgo.
La respuesta inmune a la infección es mediada por las células presentadoras de antígenos (CPA) que —a través de las células T helper— activan células B, que se diferencian en: i) células plasmáticas, que son las que van a generar anticuerpos; ii) células B de memoria, que tendrán a su cargo la protección a largo plazo.
El adyuvante con que cuenta la vacuna contra el virus de papiloma humano tipo 16 y 18 actúa sobre los receptores —conocidos como toll like— que leen señales moleculares que son estimulados para lograr una amplificación de toda la respuesta inmune, con lo que el nivel de anticuerpos en respuesta al estímulo antigénico es mayor.
Estos elevados niveles séricos de anticuerpos permiten la trasudación de los mismos hacia la mucosa cérvico-vaginal, que, en definitiva, es donde deben estar para evitar la infección por HPV.
La correlación entre anticuerpos séricos y cérvico-vagi¬nales contra HPV 16 y 18 se hace en forma lineal.
Según el modelo propuesto, el mecanismo de acción de las vacunas consiste en la presencia de anticuerpos neutralizantes en la mucosa cérvico-vaginal; de modo que, ante la exposición al HPV puedan neutralizarlos y así evitar la infección.
En un seguimiento a 8.4 años se vio que el nivel de anticuerpos sérico contra HPV 16 y 18 fue de 11 y 10 veces, respectivamente, mayor que los inducidos por la infección natural. Por lo tanto, es preciso desarrollar una estrategia coordinada para la prevención del cáncer de cuello uterino que incluya la vacunación, pero que no se olvide del screening con el estudio de Papanicolau, la educación de la población, particularmente en cuanto a la educación sexual, y la vigilancia epidemiológica continua.
El concepto fundamental que debe reforzarse es que la prevención comienza en la pediatría.
Esto es así, entre otras cosas porque el mayor riesgo de adquirir una infección por HPV se presenta en la adolescencia entre los 15 y los 19 años de edad.
Un estudio realizado hace algunos años (3) mostró que dentro de los dos años posteriores al inicio de la actividad sexual el 50% de la población evaluada había adquirido una infección por HPV, y que a los 5 años ya el 60% estaba infectada.
El inicio de la actividad sexual, que en la Argentina se estima es a la edad de 15.6 años, es el momento más importante en cuanto al riesgo de adquirir una infección por HPV. Esto ubica a la infección por HPV dentro de la órbita de la pediatría.
El riesgo de adquisición de nuevas infecciones es muy elevado entre en las niñas que ya hayan sufrido una pri¬mera infección.
En un estudio de cohorte conducido por Moscicki(4) se observó que sobre 1125 pacientes que, al cabo de un seguimiento de 5 años, tuvieron una primera infección por HPV el 69% sufrió una segunda infección y el 63% una tercera. El antecedente de haber tenido una infección por HPV es un marcador claro de riesgo de tener nuevas infecciones.
El mismo estudio mostró que tener una nueva pareja sexual multiplica hasta 10 veces el riesgo de una nueva infección por HPV.
La inmunidad inducida por la infección natural por HPV es pobre y no garantiza protección.
En un análisis de una cohorte de Costa Rica (5) realizado sobre 10.049 mujeres se observó que las tasas de infección por HPV en mujeres seropositivas fueron similares a las de las seronegativas, pudiendo incluso ser infectadas por el mismo tipo de HPV que ya tenían.
Aún entre las mujeres que tienen una sola pareja sexual la posibilidad de adquirir una infección por HPV está siempre presente, tal como lo mostró un estudio en el que en una cohorte de mujeres se declaraba monógama, donde casi el 50% había adquirido una infección por HPV al cabo de un seguimiento de 36 meses (6).
Todos estos datos confirman claramente que la prevención debe comenzar en la órbita de los pediatras, dado que la adolescencia es el momento de mayor riesgo de adquisición de la infección por HPV y que la aparición del cáncer de cuello uterino se inicia a partir de los 20-25 años.
En la actualidad hay dos vacunas disponibles para la inmunización contra el HPV: Una contra el virus de papiloma humano 16- 18 y Vacuna recombinante tetravalente contra el virus del papiloma humano.
La vacuna contra el virus de papiloma humano contiene antígenos de los tipos de HPV 16 y 18, junto a un adyuvante específico patentado por GSK, denominado AS04, compuesto por una sal de aluminio (Al[OH3]) unida a la glicoproteína MPL, que es un inmunoestimulante.
La célula presentadora del antígeno (CPA) estimula la célula CD4 virgen, y de esa manera inicia la respuesta de células T helper.
Los receptores toll-like (RTL) son componentes clave de esta última respuesta —constituyendo una especie de “código de barras” que lee las señales peligrosas— estimulando la secreción de citokinas, activando las CPA e iniciando la respuesta adaptativa en términos de respuesta celular y humoral.
La base del control inmune contra la infección por HPV es la inducción de una respuesta de anticuerpos específicos amplificada, con transudación de anticuerpos desde la circulación hacia los tejidos, los cuales reconocen al virus antes de que se establezca la infección llevando a la prevención de la infección y, en consecuencia, evitando el desarrollo del cáncer cervical.
Un estudio de fase III, a doble-ciego, aleatorizado, que incluyó una población de entre 10 y 25 años de edad (7) mostró que la inmunogenicidad era superior en las niñas de 10 a 14 años, ya que el título de anticuerpos fue, al menos, dos veces mayor que en el grupo de 15 a 25 años, tanto para el HPV 16 como para el 18.
La mayor concentración de anticuerpos observada en adolescentes es más probable que resulte en una persistencia de la protección más prolongada que la obtenida en el grupo de 15 a 25 años en el seguimiento a 5.5 años.
Los estudios de eficacia han demostrado que en mujeres que no tenían evidencias de infección por HVP en el momento de la vacunación contra el virus de papiloma humano 16- 18 mantuvo una eficacia del 100% para la prevención de lesiones CIN2+ por HPV 16 o 18 al cabo de un seguimiento de, por lo menos, 6.4 años (8).
En un subgrupo de 437 mujeres brasileñas, en las que se realizó un seguimiento a 8.4 años, se observó que los títulos de anticuerpos permanecieron elevados en el 100% de las mujeres, tanto contra el HPV 16 como para el HPV 18; en ambos casos con valores por lo menos más de 10 veces más altos que los inducidos por la infección natural.
En otro estudio presentado posteriormente se observa¬ron similares resultados tras un seguimiento de 9.5 años (Naud, IPVC, Berlín 2011).
Recientemente se publicaron los datos finales del estudio PATRICIA, de fase III, (9) el cual evaluó la seguridad y la eficacia de la vacuna contra el virus de papiloma humano 16- 18.
Participaron de este estudio 18.644 mujeres de entre 15 y 25 años de edad provenientes de 14 países de Europa, región Asia-Pacífico, América del Norte y América latina.
Las pacientes fueron aleatorizadas para recibir tres dosis de la vacuna contra el virus de papiloma humano 16- 18 (n=9319 mujeres) o el control (vacuna hepatitis A).
En el análisis a 48 meses en ese grupo la vacuna mostró una eficacia del 99% (IC 95% 94.2%-100%, p es menor que 0.0001) para prevenir lesiones CIN2+ por HPV 16/18, del 100% (IC 95% 85.5%-100%) para evitar lesiones CIN3+ por HPV 16/18 y del 100% (IC 95% 15.5%-100%) para la prevención de lesiones de adenocarcinoma in situ (AIS) por HPV 16/18. Estos resultados son verdaderamente muy buenos y muestran la elevada eficacia de la vacuna contra el virus de papiloma humano para proteger contra infecciones causadas por los tipos 16 y 18.
¿Qué ocurre más allá de ellos? ¿Existe algún grado de protección cruzada contra otros tipos de HPV?
Según datos de la OMS, la prevalencia estimada de HPV 16 y 18 en lesiones de alto grado (CIN2/3) es del 51%.
Sin embargo, en el estudio PATRICIA la vacuna vacuna contra el virus de papiloma humano 16-18 mostró una eficacia del 64.9% (IC 95% 52.7%-74.2%, p es menor que 0.0001) para la prevención de lesiones CIN2+, independientemente del tipo de HPV presente en la lesión, y del 93.2% (IC 95% 78.9%-98.7%, p es menor que 0.0001) para la prevención de lesiones CIN3+.
Para prevenir la producción de AIS la vacuna mostró una eficacia del 100% (IC 95% 31.0%-100%).
En consecuencia, contra el virus de papiloma humano 16-18 mostró una eficacia del 93.2% para evitar el carcinoma in situ o mayor lesión en pacientes sin evidencia de infección por HPV de alto riesgo oncogénico al momento de la vacunación.
La seguridad de una vacuna es un aspecto sumamente relevante.
En cuanto a la vacuna bivalente contra el HPV los datos del estudio PATRICIA no mostraron diferencias entre la población vacunada, en comparación con el grupo control, en cuanto a la tasa de eventos adversos serios, síntomas de enfermedad autoinmune y trastornos vinculados con el embarazo (abortos espontáneos, anormalidades congénitas).
También existen algunos datos referentes a la inmunidad cruzada, básicamente contra los serotipos 31, 33 y 45, que son los que siguen en frecuencia a los tipos 16 y 18.
En el estudio PATRICIA la vacuna contra el virus de papiloma humano 16-18 mostró una eficacia para prevenir la producción de lesiones CIN2+ del 89.4% (IC 95% 65.5%-97.9%) para el HPV 31 y del 82.3% (IC 95% 53.4%-94.7%) para el HPV 33, ambos estadísticamente significativos; mientras que, si bien fue del 100% para el HPV 45 (IC 95% 41.7%-100%), el bajo número de pacientes no permitió establecer la significación estadística.
Un trabajo recientemente presentado estimó que este nivel de protección cruzada redundará en el 25% extra de reducción en el número de casos de cáncer de cuello uterino a nivel mundial (van Kriekinge, IPV 2013).
Recientemente se publicó un trabajo con una comparación entre las dos vacunas licenciadas, contra el virus de papiloma humano 16-18 y la vacuna recombinante tetravalente contra el virus del papiloma humano. (10).
El estudio se llevó a cabo en 40 centros de Estados Unidos, e incluyó 1106 mujeres de 18 a 45 años de edad que recibieron el esquema aprobado de una de las dos vacunas.
A los 7 meses se midió el nivel de anticuerpos neutralizantes séricos y en secreción cérvico-vaginal, así como la actividad de células B en suero.
Los resultados fueron estratificados según la edad: 18-26, 27-35 y 36-45 años.
El primer reporte, publicado en 2009, mostró que las mujeres vacunadas contra el virus de papiloma humano 16-18 tuvieron mayor nivel de anticuerpos neutralizantes al séptimo mes, 3.7 veces más alto para HPV 16 y 7.3 veces para HPV 18 en el estrato de 18 a 26 años de la cohorte de pacientes que recibieron el plan completo de vacunación.
Si bien no se ha establecido cuál es el punto de corte que define un valor protector los títulos de anticuerpos alcanzados a los 24 meses fueron 4.45 veces más altos contra HPV 16; y 8.2 veces más elevados contra HPV 18 para la vacuna contra el virus de papiloma humano 16-18, en comparación con la Vacuna recombinante tetravalente contra el virus del papiloma humano.
El seguimiento continuado de este estudio a 36 meses mostró que la diferencia se amplió, según fue presentado por el mismo autor en EUROGIN 2011.
Los títulos de anticuerpos contra HPV 18 inducidos por la vacunación con Vacuna recombinante tetravalente contra el virus del papiloma humano a 36 meses fueron similares a los logrados por la infección natural.
Si bien la incidencia de infección por HPV es mayor entre los 18 y los 24 años de edad; está claro que mientras haya actividad sexual ese riesgo se mantiene.
Esto hace pensar en la importancia de ampliar el marco regulador de la inmunización contra HPV a fin de proteger a todas las mujeres a lo largo de su vida.
Recientemente se publicó un trabajo en el que se evaluó la duración de la inmunogenicidad y eficacia de La vacuna contra el virus de papiloma humano 16-18 tras un seguimiento de 8.4 años (11).
Se observó que los títulos de anticuerpos permanecieron elevados al final de los 8.4 años en el 100% de las mujeres, tanto contra el HPV 16 como para el HPV 18, en ambos casos con valores por lo menos más de 10 veces más altos que los inducidos por la infección natural.
En otro estudio presentado el año pasado se observaron similares resultados tras un seguimiento de 9.4 años, con títulos de anticuerpos 14 veces mayores para HPV 16 y 10 veces mayores para HPV 18, en comparación con los niveles alcanzados luego de la infección natural (Naud, IPVC, Berlín 2011).
En la Argentina, la vacuna contra el virus de papiloma humano 16-18 fue incorporada al Calendario Nacional de Inmunizaciones en octubre de 2011 con la idea de vacunar a todas las niñas a los 11 años de edad a partir de la cohorte nacida en 2000.
Los datos acerca de los reportes de eventos adversos fueron presentados recientemente por el Programa Nacional deControl de Enfermedades Inmunoprevenibles [ProNaCEI] (Katz, IPV 2013) exhibiéndose que sobre 541.641 dosis administradas se comunicaron 76 eventos adversos, con una tasa de eventos adversos severos de 0.98/100.000 dosis.
Entre los eventos adversos severos se reportaron 3 casos de convulsiones, uno de anafilaxia y uno de broncoespasmo, en todos los casos con recuperación completa. En resumen, los datos nacionales avalan lo observado en la literatura.
Las tasas de cobertura en la Argentina han sido muy buenas. Las cifras preliminares de la primer cohorte vacunada al 13 de febrero de 2013 indican que en todo el país se ha alcanzado una tasa de cobertura del 96.2% para la primera dosis, del 72.6% para la segunda y del 43.7% para la tercera, aunque estos datos todavía están incompletos dado que muchas de las niñas todavía están completando su esquema.
En conclusión, la infección persistente por HPV de alto riesgo oncogénico es condición necesaria para la génesis del cáncer de cuello uterino.
El 90% de la carga mundial de cáncer relacionado con el HPV corresponde al cuello uterino, mientras que el 10% restante se reparte entre tumores de diversas localizaciones.
La adolescencia representa el período de mayor riesgo en la vida para adquirir la infección por HPV, lo que refuerza el rol fundamental que tienen los pediatras en la prevención del cáncer de cuello uterino.
Si bien el Papanicolau es una excelente herramienta de prevención la estrategia actual de prevención exige actividades coordinadas de screening, vacunación, educación y vigilancia epidemiológica y laboratorial.
La vacuna contra el virus de papiloma humano 16-18 ha demostrado una elevada eficacia para prevenir las lesiones intraepiteliales de alto grado por HPV 16/18 en las pacientes vacunadas en ausencia de infección previa.
Su eficacia para prevenir el carcinoma in situ de cuello uterino, o mayor lesión en mujeres sin evidencia de infección previa al momento de la vacunación, independiente¬mente del tipo de HPV que lo produzca, fue del 93.2% y del 100% para el adenocarcinoma in situ.
Con su formulación exclusiva con el adyuvante AS04 es la única vacuna que brinda protección contra el HPV 45, tercer genotipo más frecuente en producir cáncer de cuello uterino.
Adicionalmente confiere protección cruzada contra los genotipos del HPV 33 y 31.
La vacuna contra el virus de papiloma humano 16-18 ha demostrado una mayor duración y eficacia, y mayores niveles de anticuerpos con un seguimiento de 9.4 años.
Esta vacuna ha confirmado su perfil de seguridad en la Argentina luego de su implementación en el Calendario Nacional de Inmunización.
Referencias:
1- Weekly Epidemiological Report Nro 15, 2009 [84]:117-32
2- Parkin, Eur J Cancer 2001;37[8]:S4-S66
3- Collins, Br J Obstet Gynaecol 2002;109:96-98
5- Viscidi, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 324-7
6.- Winer, J Infect Dis 2008;197:279-82
7- Pedersen, J Adolesc Health 2007; 40: 564-71
8- Harper, Gynecol Oncol 2008; 109: 158-9
9- PApilloma TRIal against Cancer In young Adults, Paavonen J, Lancet 2009; 374: 301–14
10- Einstein, Human Vaccine 2011;7:1343-58
11- Rotell-Martins, Hum Vaccine Immunol 2012; 8: 1-8
