Los desafíos en el manejo de la ETC-HAP y los nuevos datos del registro VOLT en la vida real, fueron parte del 3rd Congreso Mundial de Esclerosis Sistémica realizado en la ciudad de Roma, Italia en febrero de 2014.
Ambrisentán es un antagonista de los receptores de la endotelina que se utiliza para el tratamiento de la HAP, incluyendo pacientes con HAP asociada a ETC. El VOLT fue un estudio de vigilancia post-comercialización que evaluó la seguridad de ambrisentán en pacientes con HAP. Los siguientes datos demostrarán que no hubo diferencias importantes entre la población global y el subgrupo de población con HAP asociada a ETC en cuanto a incidencia de efectos secundarios debidos a ambrisentán.
Se sabe que la situación de los pacientes con HAP asociada a ETC es peor que la de los pacientes con HAPI, y esto ocurre en todos los países del mundo occidental.
El VOLT se realizó en Europa, Canadá y Australia; el estudio US LEAP tuvo el fin específico de evaluar las alteraciones en las pruebas de función hepática asociadas a ambrisentán, mientras que el VOLT evaluó también otros aspectos. En el VOLT se incluyeron pacientes incidentes y prevalentes, hasta llegar a una población global con un total de 998 pacientes, de los que 238 presentaban HAP asociada a ETC. El período de observación medio fue de más de 2 años, con un máximo de 5 años.
Ambrisentán contaba con una base de datos de seguridad relativamente pequeña en el momento de su lanzamiento, y, por este motivo, la Agencia de Regulación Europea (EMA) estableció que debía realizarse un estudio de post-comercialización, el VOLT, diseñado para evaluar el perfil de seguridad en un grupo mayor de pacientes tratados normalmente por médicos en la práctica clínica habitual.
El VOLT (VOLibris Tracking) fue un registro de seguridad abierto, prospectivo, observacional y multicéntrico sobre ambrisentán utilizado en la práctica clínica habitual para el tratamiento de la HAP, incluyendo HAP asociada a ETC. En la recogida de los datos observacionales se incluyó: las características demográficas iniciales, los datos sobre seguridad hepática (un aspecto muy importante para los antagonistas de los receptores de la endotelina)—el estudio se diseñó con el poder estadístico para detectar la duplicación de la tasa de transaminasas elevada, desde una tasa original, según lo acordado con la EMA, del 1,5% al 3%— cambios en la hemoglobina o el hematocrito; embarazo, edema/insuficiencia cardíaca; hipotensión y reacciones de hipersensibilidad.
El único criterio de inclusión fue recibir tratamiento con ambrisentán, ya fuera que el paciente iniciara el tratamiento (incidente) o que se encontrara en tratamiento (prevalente) en el momento del reclutamiento, y se debía dar el consentimiento informado para la recogida de los datos.
Los pacientes se incluyeron entre junio de 2008 y mayo de 2011, y los datos se recogieron durante 2 años a partir del reclutamiento del último paciente. Esto significa que el seguimiento mínimo fue de 2 años.
La media de edad fue similar en la población global (59,5 años) y en la población con ETC (62,3 años), pero hubo más mujeres en el grupo de ETC (87%) que en el grupo global (67%), lo que refleja el hecho de que la ETC es más frecuente en mujeres. La media de tiempo desde el diagnóstico de HAP fue similar (2,9 años en la población global y 2,4 años en los pacientes con ETC). No es de extrañar que el 52% de los pacientes con ETC presentaran ES, el 11%, lupus eritematoso sistémico, el 8%, enfermedad mixta del tejido conectivo y el 29%, otras ETCs. De acuerdo a la etiología, los pacientes con ETC constituyeron el segundo mayor grupo (n es igual a 238) después de los pacientes con HAPI (n es igual a 446) (1).
La mayoría de los pacientes recibieron tratamiento con ambrisentán a dosis de 5 mg/día (85%) y el 15%, a dosis de 10 mg/día.
En muchos casos, el motivo por el que se aumentó la dosis fue que el paciente no tenía buenos resultados con la dosis más baja, lo que debe tenerse en cuenta al comparar los resultados entre las dosis. El 96% de los pacientes había completado el estudio al finalizar el mismo.
De estos pacientes:
• El 53% completó el período de observación,
• el 22% suspendió el tratamiento con ambrisentán (principalmente debido a los efectos secundarios),
• el 21% murió,
• el 4% abandonó el estudio.
En términos globales, la media de exposición a ambrisentán fue de 2,2 años, con una exposición acumulada de 2188 paciente años.
La exposición media a ambrisentán en los pacientes con ETC fue similar (2,0 años), con una exposición acumulada de 478 paciente-años, lo que refleja la proporción de pacientes con ETC en la población global.
Alrededor de la mitad de los pacientes (51%) incluidos en el VOLT realizaba otro tratamiento antes de comenzar el tratamiento con ambrisentán; la mayoría utilizaba inhibidores de la PDE-5 (principalmente sildenafilo, 29%), entre otros fármacos, y muchos se hallaban en tratamiento con un antagonista de los receptores de la endotelina (bosentán, 25%, sitaxentán, 11%) y se les cambió el tratamiento a ambrisentán por diferentes motivos que no se especificaron en el estudio.
Ya se han mencionado las áreas de interés de seguridad específica definidas por la EMA para todos los antagonistas de los receptores de la endotelina: anemia, edema, embarazo (se registraron 4 casos, todos con abortos), hipotensión, hipersensibilidad y alteraciones de la función hepática.
La tasa de efectos adversos de interés especial que aparecieron durante el tratamiento fue la misma en la población global que en la población de ETC: edema/retención de líquidos (25% vs. 27%), anemia (14% vs. 22%), insuficiencia cardíaca (13% vs. 14%), alteración en las enzimas hepáticas (6% vs. 5%), hipotensión (7% vs. 4%), hipersensibilidad (8% vs. 8%), alteraciones renales (6% vs. 6%), así como también la tasa de abandonos del estudio debido a cualquier efecto adverso emergente del tratamiento (17% vs. 18%).
Estos datos indican que los pacientes con ETC y HAP no tienen mayor probabilidad de sufrir efectos adversos emergentes del tratamiento que los que tienen HAP sin ETC.
Cabe destacar, ya que es de especial importancia, que se registró un total de 43 elevaciones de las AST/ALT mayor que 3 veces el límite superior normal para un total de 2132 paciente-años de exposición en la población global, lo que corresponde aproximadamente a una tasa del 2% anual, mientras que en la población de ETC se produjeron 13 elevaciones de la ALT y 11 de la AST para un total de 461 paciente-años de exposición, lo que corresponde a una tasa aproximada del 3 % anual. Estas cifras se encuentran casi dentro del rango de alteraciones basales de las pruebas de función hepática.
Con respecto a la tasa total de ingresos, no se hallaron diferencias entre la población global de HAP (30%) y la población de HAP asociada a ETC.
No se observaron diferencias significativas en la tasa de muerte entre los grupos, aunque el estudio no tenía el poder estadístico para hallar diferencias en mortalidad. Como se esperaba, dado el hecho de que a los pacientes con HAP asociada a ETC en general tienen un peor pronóstico, la tasa de muerte fue mayor en la población estudiada (22%).
CONCLUSIONES:
• La incidencia de elevaciones de AST/ALT en el VOLT (tal como se acordó con la EMA y según lo pre-establecido en el protocolo del VOLT) fue similar a la tasa original menor, del 1,5% anual, en pacientes con HAP (grupo placebo de los ensayos de HAP combinados).
• En la actualidad, ambrisentán cuenta con datos de seguridad a largo plazo que reflejan el perfil observado en los ensayos de registro (ARIES).
• Casi 1000 pacientes fueron tratados con ambrisentán durante 2-5 años.
• La población del VOLT fue la población de HAP en la vida real (2).
• El VOLT fue similar al estudio de extensión abierta de 2 años3, pero con una serie de datos mucho mayor.
– No se detectaron nuevas alertas en el VOLT.
• El perfil de seguridad de ambrisentán en pacientes con ETC y HAP fue similar al de los pacientes con HAP en general.
REFERENCIAS:
1. Vachiéry J, Langley J, Peacock AJ, Sitbon O, Galiè N. Pulmonary arterial hypertension (PAH) in a contemporary drug registry: results of the VOLT study with an emphasis on PAH associated with connective tissue disease (CTD). 3rd Systemic Sclerosis World Congress, February 6-8, 2014, Rome, Italy, abstract PS20.
2. McGoon MD, Benza RL, Escribano-Subias P, Jiang X, Miller DP, Peacock AJ, et al. Pulmonary arterial hypertension: epidemiology and registries. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24; 62(25 Suppl):D51-9.
3. Oudiz RJ, Galiè N, Olschewski H, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, et al. Long-term ambrisentán therapy for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009 Nov 17; 54(21):1971-81.
