Congreso SSWC- Hipertensión pulmonar y enfermedad intersticial pulmonar en la enfermedad del tejido conectivo
En el 3º Congreso Mundial de Esclerosis Sistémica (SSWC) realizado en la ciudad de Roma, Italia, se expusieron los desafíos en el manejo de la ETC-HAP y los nuevos datos del registro VOLT en la vida real.
Los pacientes que padecen una enfermedad del tejido conectivo (ETC) son propensos al compromiso multisistémico y multiorgánico.
Si bien la disnea puede reflejar complicaciones importantes y graves de la enfermedad intersticial pulmonar, la hipertensión pulmonar y el compromiso cardíaco, también puede ser consecuencia de algunas características en común de la ETC, la serositis con derrame pleural o pericárdico. Los pacientes pueden presentar anemia por varias razones, incluyendo el sangrado gastrointestinal. Además, el aspecto más importante que puede tener un efecto sobre la disnea es el desajuste cardiorrespiratorio o musculo esquelético.
Por lo tanto, es importante recordar que no todos los pacientes con ETC y disnea presentan, necesariamente, uno de los tres trastornos cardiopulmonares clave. En este sentido cabe recordar que no todos los pacientes con hipertensión pulmonar sufren de hipertensión arterial pulmonar (HAP). Si bien los pacientes con HAP asociada a ETC se benefician de su inclusión en ensayos clínicos ya que de este modo se pueden utilizar nuevos tratamientos, es importante tener presente que existen otras causas de hipertensión pulmonar.
La esclerosis sistémica (ES) ofrece un buen modelo para los desafíos que plantea el manejo de las complicaciones pulmonares en la ETC, pero existen otras numerosas complicaciones y manifestaciones que pueden ser importantes, como los trastornos del tracto gastrointestinal, que pueden limitar el movimiento del diafragma, produciendo reflujo y aspiración, la fibrosis pulmonar y la hipertensión pulmonar y, por supuesto, el fallo renal. Todas estas alteraciones pueden tener un gran impacto sobre la función cardiopulmonar.
Cuando aparecen estas complicaciones, existe un efecto fundamental en la enfermedad, aunque no todos los pacientes con ES las desarrollarán. En una cohorte de 400 pacientes con ES incluidos de forma consecutiva, en los que se realizó un seguimiento de más de 10 años en un único centro (Royal Free Hospital, Reino Unido de Gran Bretaña), se observó que los pacientes que no desarrollaron complicaciones cardíacas, pulmonares o renales importantes tuvieron una excelente tasa de supervivencia a los 5 años, siendo superior al 90%. Sin embargo, una vez desarrollada la fibrosis pulmonar o el fallo renal, la tasa de supervivencia cayó al 70%, y en los casos en los que se desarrolló hipertensión pulmonar o hubo compromiso cardíaco, ésta descendió al 40-45%1.
El modelo de referencia para la investigación de la enfermedad pulmonar parenquimatosa en la esclerosis sistémica (ES) es la tomografía computarizada de alta resolución (TACAR), que permite, no sólo evaluar la magnitud, sino también el patrón de compromiso. Esta herramienta hace posible distinguir fácilmente las diferencias entre los cambios reticulares más avanzados y los cambios más sutiles que pueden no reflejar inflamación pero sí una leve fibrosis.
Es importante evaluar la magnitud del compromiso pulmonar, ya que si es menor del 20 %, no tendrá repercusión en el resultado, con una supervivencia global similar a la de los pacientes en los que no se ha podido comprobar la presencia de fibrosis pulmonar. Sin embargo, a medida que la magnitud del compromiso aumenta, disminuye la supervivencia, y cuando la magnitud del compromiso es mayor del 40%, la situación se torna grave.
Resulta difícil puntuar formalmente la magnitud del compromiso pulmonar con la TACAR, por lo tanto, operativamente, los resultados de la TACAR se evalúan simplemente en presencia del paciente, y se utilizan las pruebas de función pulmonar para ayudar a establecer el estadio de la enfermedad. En el mismo estudio, un nivel de umbral del 70% de la Capacidad Vital Forzada (CVF) prevista resultó útil para identificar a la mayoría de los pacientes en quienes la TACAR indica fácilmente si su enfermedad es leve o extensa, y, por lo tanto, es un umbral útil para la planificación del tratamiento.
Es importante considerar qué pacientes presentan mayor riesgo de fibrosis pulmonar significativa dependiendo de la serología y las definiciones de subgrupos. En el Royal Free Hospital, el sistema de estadificación simple UK-RSA se aplica a todos los pacientes con fibrosis pulmonar confirmada por la TACAR a fin de clasificar su enfermedad como leve, lo que probablemente puede observarse a simple vista, o enfermedad extensa que claramente requiere tratamiento.
Los tratamientos disponibles se concentran en la inmunosupresión; la ciclofosfamida intravenosa es el tratamiento estándar, seguido de la inmunosupresión oral, muy frecuentemente administrada de forma simultánea con el micofenolato mofetilo (MMF), a la espera de los resultados del ensayo SLS II, que está evaluando si el MMF puede utilizarse como tratamiento de primera línea. Se debate sobre añadir o no prednisolona al protocolo de tratamiento estándar para la fibrosis pulmonar.
Otras formas de inmunosupresión, especialmente con rituximab, pueden considerarse en pacientes en quienes la enfermedad progresa a pesar del tratamiento estándar. La terapia para el reflujo gastroesofágico es importante para prevenir la aspiración, que puede agravar la progresión de la enfermedad fibrótica. Otros tratamientos incluyen oxígeno, y los antioxidantes tienen un papel potencial desde que se cuenta con información derivada del estudio de la fibrosis pulmonar idiopática.
La hipertensión pulmonar es tan importante como causa de muerte en la población con ES que en el Royal Free Hospital se ha creado un Servicio Nacional multidisciplinario de Hipertensión Pulmonar en pacientes con ES para controlar la enfermedad de manera más eficaz.
En la actualidad existen guías basadas en la evidencia sobre el manejo de los pacientes con HAP (3). Todos los pacientes con HAP deberían recibir tratamiento en función de la gravedad de su disnea (clasificación funcional de la OMS). Los pacientes con enfermedad levemente sintomática (clase funcional II de la OMS) deberían, invariablemente, comenzar tratamiento oral o ser considerados para el tratamiento intravenoso con epoprostenol (3).
Uno de los principales cambios originados en el Congreso Mundial llevado a cabo en Niza indicó que, si existe una respuesta hemodinámica o clínica inadecuada al primer nivel de tratamiento, debería considerase el tratamiento combinado secuencial según los enfoques dirigidos a un objetivo. Los diferentes mecanismos de acción de los fármacos disponibles en el mercado ofrecen los fundamentos para las combinaciones y se cuenta con una experiencia clínica cada vez mayor con el uso de tratamientos combinados, por ejemplo, inhibidores de la PDE-5 y antagonistas de los receptores de la endotelina.
Con respecto a las ETCs, es importante recordar que la hipertensión pulmonar y la HAP no sólo afectan a los pacientes con ES, sino también a otros pacientes con ETC. En una numerosa cohorte de pacientes evaluados para el diagnóstico de hipertensión pulmonar en el Royal Free Hospital, la mayoría en los que se confirmó la presencia de hipertensión pulmonar presentaban ES, pero también había pacientes con lupus eritematoso sistémico y con enfermedad mixta del tejido conectivo. Entre estos pacientes puede haber diferentes tratamientos para la HAP, para la hipertensión pulmonar del grupo 2 y también para la hipertensión pulmonar del grupo 3 asociada a fibrosis pulmonar (estudio presentado para su publicación).
El resultado en pacientes con HAP o hipertensión pulmonar con diagnóstico asociado de ES es peor en aquéllos en los que el diagnóstico asociado es lupus eritematoso sistémico o enfermedad mixta del tejido conectivo. Cabe destacar el sorprendentemente buen resultado de algunos pacientes con lupus, y, especialmente, con enfermedad mixta del tejido conectivo. Para estos pacientes, la práctica común en el Royal Free Hospital, consiste en considerar la inmunosupresión, que parece ser un componente importante del tratamiento, además de las terapias dirigidas a un objetivo específicas para la HAP.
Los estudios de TACAR permiten la detección de pacientes con formas más leves de enfermedad pulmonar parenquimatosa y, si bien algunos pacientes pueden presentar formas muy puras de HAP y otros, formas muy puras de enfermedad pulmonar parenquimatosa, es mucho más común el caso de pacientes con más de un componente de la enfermedad. Dado que la HAP y la fibrosis pulmonar pueden producirse de forma independiente y con relativa frecuencia en esta población, no resulta sorprendente que ambas complicaciones puedan darse en el mismo paciente.
A la cohorte del Royal Free Hospital, mencionada anteriormente, se le realizó un cribado y se pensó que el realizar el diagnóstico lo antes posible debería favorecer los resultados terapéuticos. Sin embargo, en los pacientes con ES combinada con las dos patologías, hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar, la tasa de supervivencia fue inferior (1). Una de las razones por la que los pacientes con ES e hipertensión pulmonar o HAP presentan un resultado menos satisfactorio puede ser por tratar únicamente una de las patologías. Por lo tanto, cuando se encuentran en el mismo paciente, deben abordarse ambos componentes de la enfermedad: la fibrosis pulmonar y la hipertensión pulmonar.
Si bien no se recomienda el tratamiento de la hipertensión pulmonar del grupo 3 mediante tratamientos específicos para la HAP, en el Royal Free Hospital se cree que los pacientes con ETC en quienes se considera que puede existir un componente de la HAP, deben tratarse también de la HAP. Estas terapias se utilizan en forma individualizada según cada caso después de una exhaustiva evaluación. De este modo, los pacientes que tienen ambos componentes reciben tratamiento de inmunosupresión para la enfermedad pulmonar parenquimatosa y tratamiento específico para la HAP cuando se la considera apropiada.
Para identificar los factores de riesgo presentes en la etapa inicial de la enfermedad, capaces de predecir los parámetros clínicamente significativos como la supervivencia, la fibrosis pulmonar severa y la hipertensión pulmonar, se dividió a una cohorte de pacientes con ES no seleccionados con un seguimiento de 10 años (n es igual a 677), en una cohorte de derivación (n es igual a 398) y una cohorte de validación (n es igual a 279) (1).
Mediante el uso de análisis uni y multivariante estándar, se hallaron numerosos factores de predicción independientes para la aparición de la fibrosis pulmonar y de la enfermedad significativamente extensa, incluyendo factores demográficos, serológicos, parámetros de la función pulmonar y un subgrupo de la enfermedad, que se validaron utilizando una cohorte separada(1)
.
El mismo enfoque permitió la identificación de factores de riesgo independientes para el desarrollo de hipertensión pulmonar —no se intentó realizar una distinción entre la HAP y otras formas de hipertensión pulmonar— teniendo en cuenta que el desarrollo de cualquier forma de hipertensión pulmonar es clínicamente relevante. En este caso, los principales factores de riesgo fueron los parámetros de intercambio de gases y los factores serológicos (en especial, la positividad de los anticuerpos anti-ARN polimerasa, ha sido tradicionalmente asociada al riesgo de desarrollo de fallo renal en la ES, pero también parece predecir el aumento del riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar).
En la cohorte de validación, utilizando un ajuste adicional, el modelo predijo con bastante solidez, cuáles eran los pacientes con mayor riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar (1).
CONCLUSIONES
• Las complicaciones pulmonares son frecuentes en los pacientes con ETC.
• La hipertensión pulmonar asociada a la ETC constituye un desafío:
– Mecanismos múltiples, incluyendo los grupos 1, 2 y 3.
– La comorbilidad produce un efecto sobre la evaluación y el resultado.
– Los resultados son peores para los pacientes con ES que para otros pacientes con ETC.
• La HAP y la enfermedad pulmonar intersticial pueden coexistir y responder a los tratamientos para cada componente de la enfermedad pulmonar.
• La identificación de casos con riesgo futuro de hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar puede mejorar los resultados:
– La estratificación de casos puede facilitar un cribado eficaz y un adecuado diagnóstico.
Bibliografía:
1. Nihtyanova S, et al. Arthritis Rheumatol. (Hoboken, NJ). 2014; en prensa.
2. Goh NSL, Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Copley SJ, Maher TM, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jun 1; 177(11):1248-54.
3. Galiè N, Corris PA, Frost A, Girgis RE, Granton J, Jing ZC, et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24; 62(25 Suppl):D60-72.
