Congreso STALYC- Manejo de la inmunosupresión para mejorar la supervivencia del injerto en trasplantados hepáticos
En Buenos Aires, Argentina se realizó el Congreso de la Sociedad Latinoamericana y del Caribe de Trasplante (STALYC) en conjunto con la sociedad Argentina de Trasplante (SAT): Factores de riesgo que se deben considerar para la supervivencia de los injertos.
La medicina del trasplante es muy parecida en cualquier situación, independientemente del órgano de que se hable.
De todos modos, el hígado tiene cierto privilegio inmunológico ya que después de los 30 días del trasplante la incidencia del rechazo agudo es muy baja, llegando a menos del 4% más allá de los 2 años.
Sin embargo, en los 30 primeros días la incidencia de rechazo agudo es elevada. En ese período inicial el uso de tacrolimus es la piedra angular del tratamiento inmunosupresor.
Según datos del Registro Nacional de Trasplantes de España el 90% de los pacientes se trata con tacrolimus como parte de la terapia inmunosupresora, incluyendo la formulación de acción prolongada en la mayoría de los casos.
Las terapias inmunosupresoras para los pacientes trasplantados han evolucionado a lo largo del tiempo. Hasta los años 80 del siglo viejo se utilizaba la triple terapia constituida por ciclosporina, azatiopina y esteroides.
Desde entonces se ha ingresado en la era de la inmunosupresión individualizada —que es lo que se emplea en la actualidad— básicamente con tacrolimus como piedra angular.
En el futuro es posible que se ingrese en una etapa de tratamientos libres de inhibidores de calcineurina (ICN), pero todavía no hay certezas acerca de su eficacia.
Independientemente del protocolo utilizado la inmunosupresión no está exenta de efectos adversos. Un estudio español que incluyó 1990 pacientes trasplantados de hígado mostró que todos los factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, insuficiencia renal, obesidad) se incrementaron progresivamente luego del trasplante (1).
En otro trabajo realizado en Estados Unidos se mostró que en más del 60% de los casos la causa de muerte en paciente post-trasplante hepático fue una consecuencia de eventos adversos relacionados con la terapia inmunosupresora (2).
Por esa razón es importante tratar de individualizar lo más precisamente posible la terapia inmunosupresora adaptándola a las necesidades específicas de cada paciente.
Hay que tener en cuenta que no existe una pauta estándar “ideal”, y que no todos los pacientes tienen el mismo riesgo de rechazo agudo ni las mismas comorbilidades.
Por otra parte, existen fármacos que afectan negativamente a ciertas comorbilidades (por ejemplo, los corticoesteroides a los pacientes con hepatitis C). No existe evidencia clara del efecto negativo a largo plazo del rechazo agudo precoz en el trasplante hepático.
Después del año son escasas las pérdidas por rechazo crónico; mientras que el 50%-70% de las muertes está relacionado con los efectos adversos de la inmunosupresión.
Finalmente, se debe considerar el impacto de la aparición de nuevos fármacos, así como el lugar que ocupará cada uno en la terapia inmunosupresora.
En consecuencia, los tratamientos inmunosupresores en los pacientes post-trasplante hepáticos deben ser “a la carta”. Por ejemplo, en individuos con infección por hepatitis C los esquemas no deben incluir corticoesteroides, y tienen que estar basados en la combinación de inhibidores de calcineurina más anticuerpos monoclonales y/o micofenolato.
En un estudio llevado a cabo en España (3) se comparó el uso de daclizumab, micofenolato y tacrolimus contra tacrolimus y esteroides en 150 sujetos post-trasplante hepático, y se observó una tasa de rechazo agudo significativamente inferior en el grupo de tratamiento sin corticoesteroides (11.5% versus 26.6%, p menor que 0.05).
Por otra parte, la inmunosupresión debe ajustarse a la prevención de toxicidad según las características de cada paciente.
En la actualidad, cada vez se trasplantan más pacientes con algún grado de insuficiencia renal, lo cual puede ser considerado como un factor de riesgo que incrementa las posibilidades de desarrollo de fallo renal.
En estas situaciones, la introducción de inhibidores de calcineurina debe ser retardada utilizando esquemas basados en anticuerpos monoclonales y corticoesteroides con o sin micofelonato.
Un estudio realizado por el grupo Varo, et al. (4) evaluó una población con creatinina plasmática mayor que 2 mg/dl, con una clearance inferior a 50 ml/min utilizando una pauta con basiliximab y dosis bajas de tacrolimus durante la primera semana, con el agregado de micofenolato si no se obtenían valores plasmáticos terapéuticos de tacrolimus.
Los resultados mostraron que en el 80% de los casos se alcanzó la normalización de la función renal con una tasa de rechazo agudo comparable con el de la población general (22.5%) y una mortalidad aceptable (19.4%).
Otro escenario a tener en cuenta para la individualización de los tratamientos inmunosupresores es el de la prevención de la toxicidad crónica, fundamentalmente la insuficiencia renal crónica y el riesgo cardiovascular.
En estos pacientes se recomienda reducir las dosis o incluso retirar los inhibidores de calcineurina.
En un estudio en el que se trataron 80 pacientes con distintos grados de insuficiencia renal —grupo 1, creatinina inferior a 1.8 mg/dl; grupo 2, creatinina entre 1.8 y 2 mg/ dl; grupo 3 creatinina mayor a 2 mg/dl) — y más de 3 años de trasplante hepático (5) se instauró un esquema inmunosupresor con micofenolato y dosis bajas de tacrolimus.
Se observó mejoría de función renal en casi el 90% de los pacientes, la mitad de los cuales normalizó las cifras de creatinina.
La mejoría fue mayor cuanto más precozmente se adoptó esta pauta de tratamiento.
El grupo Varo, et al. condujo otro estudio (6) en individuos post-trasplante hepático con insuficiencia renal crónica en el que se reemplazó el inhibidor de calcineurina por everolimus. Se observó una sustancial mejoría en los niveles plasmáticos de creatinina y en las tasas de proteinuria sin que se registraran rechazos.
El último escenario a considerar es el de los pacientes con hepatocarcinoma. En España, el 25% de los trasplantes se realiza en sujetos con dicha patología, lo cual sugiere un alto riesgo de recurrencia.
Un estudio conducido por Varo, et al. mostró que sirolimus o tacrolimus serían seguros en este tipo de pacientes (7).
En un metaanálisis (8) se observó que sirolimus podría ser eficaz en términos de recurrencia de la enfermedad y mortalidad global.
En los últimos años se analizó el uso de belatacept, un inhibidor de la coestimulación, como una forma de limitar el uso de inhibidores de calcineurina.
Un estudio demostró que belatacept en dosis altas fue tan eficaz como la combinación de tacrolimus solo, pero tuvo menor eficacia, en comparación con tacrolimus más micofenolato. En dosis bajas belatacept fue menos efectivo con más muertes y pérdida del injerto, en comparación con los grupos tratados con tacrolimus (9).
Belatacept proporcionó mejoría de la función renal con menor tasa de toxicidad cardiovascular y neurológica, en comparación con los regímenes que contenían tacrolimus, pero se asoció con mayor tasa de tumores relacionados con la inmunosupresión (10).
En el futuro probablemente no se necesitarán inmunosupresores más potentes que los inhibidores de calcineurina.
En la actualidad, la mayoría de los trabajos comunica una tasa de rechazo inferior al 10%. Por otra parte, se sabe que el rechazo dentro de los primeros tres meses no compromete la supervivencia del injerto.
Lo que sí se requiere es la reducción el precio que hay que pagar a largo plazo para prevenir el rechazo, en términos de nefrotoxicidad, diabetes, dislipidemia, riesgo cardiovascular y desarrollo de tumores de novo.
Por lo tanto, en el futuro seguramente se contará con nuevos inmunosupresores, pero de acción más selectiva, a fin de permitir una verdadera individualización de los tratamientos inmunosupresores, y con un estrecho control de la inducción de tolerancia y monitorización del estado inmunológico.
Hasta el momento no se sabe cuáles pacientes desarrollarán inmunotolerancia, y a cuál de ellos se le podrá retirar la inmunosupresión al cabo de un determinado período.
Se han estudiado diversos marcadores biológicos, pero todavía ninguno ha mostrado ser un buen predictor.
Referencias
1 Herrero, ATC 2009 (469).
2 Walt, Am J Transplant 2010:10:1420.
3 Otero, Liver Trasplantation 2009; 15:1542-52.
4 Varo, Transplant Proc 2002.
5 Pontón, Transplant Proc 2010.
6 Castroagudín, Liver Transplant 2009; 15:1792-7.
7 Castroagudín, Transplat Proc 2009; 41:1003-4.
8 Menon, Aliment Pharmacol 2013; 37:411-9.
9 Klintmaln, ATC 2011.
10 García-Valdecasas ILTS 2010.
