Entre el 15 y el 19 de julio se celebró el XXIV International Congress of the Transplantation Society – TTS 2012. En el Congreso desarrollado en Berlín (Alemania) se analizó el panorama actual de las vacunas contra el Citomegalovirus (CMV).
La prevención de la enfermedad por CMV en pacientes trasplantados actualmente se realiza con una de las dos estrategias disponibles: i) profilaxis; ii) monitoreo estricto para definir el inicio de una terapia anticipada.
En un estudio recientemente publicado (1) se evaluó una cohorte de 689 pacientes con trasplante renal o hepático que fueron manejados mediante terapia anticipada según el monitoreo con PCR cuantitativa.
Este abordaje permitió la detección de viremia dentro de los primeros 90 días posteriores al trasplante en el 43% (294/689) de los pacientes.
El 21% (294/689) requirió tratamiento porque la viremia era mayor que el punto de corte definido (3000 copias/ml).
Se desarrolló síndrome por CMV en sólo el 5.2% de los casos, y apenas 8 de los 689(1.2%) tuvieron enfermedad de órgano terminal.
El análisis del estatus serológico del binomio D/R demostró que, tal como se esperaba, la mayoría de los pacientes D+/R- desarrolló viremia y requirió tratamiento (viremia, 78%, tratamiento, 69%).
En el escenario D-/R+ el 40% desarrolló viremia y el 13% requirió tratamiento. Ningún paciente D-/R- presentó viremia.
Los pacientes D+/R+ tuvieron un riesgo intermedio para viremia.
En términos de números absolutos el binomio D+/R- fue el más pequeño, y la mayoría de los pacientes virémicos y tratados pertenecía a los dos grupos R+, siendo el grupo D+/R+ el más frecuente.
El estudio también analizó algunos biomarcadores cuantitativos que pueden ser utilizados en evaluaciones farmacodinámicas de las nuevas vacunas contra el CMV o de drogas antivirales para reducir o incluso evitar la transmisión del CMV.
Estos parámetros fueron: el pico de la carga viral, la duración de la viremia y la duración del tratamiento antiviral.
El pico de la carga viral para ambos grupos de pacientes seropositivos fue positivamente sesgado, con menores valores pico; mientras que en el grupo D+/R- se observó una distribución gausiana.
Tal como se observó en estudios previos, el grupo D+/R+ mostró una distribución bimodal que reflejó una síntesis de los perfiles de carga viral observados en los grupos de infección primaria y reactivación.
La duración promedio de la viremia fue mayor en los receptores D+/R-, en comparación con los grupos D+/R+ y D-/R+.
En los casos de trasplante hepático la duración promedio fue de 32 días para el grupo D+/R-, 14 días para el grupo D+/R+ y 5.5 días para los pacientes D-/R+; mientras que en trasplantados renales los valores fueron más elevados: 64, 23 y 23 días, respectivamente.
De modo similar, la duración del tratamiento antiviral fue mayor en los pacientes D+/R- que en los D+/R+ y D-/R+ y, en promedio, fue mayor en los sujetos sometidos a trasplante hepático en relación con los trasplantados renales.
La prevención de la infección por CMV en pacientes trasplantados está todavía en desarrollo; y se han analizado diversos abordajes para la producción de vacunas contra el CMV.
El grupo Griffiths, et al. participó en un estudio de fase II, aleatorizado y placebo controlado (2) en el que fueron enrolados 140 pacientes adultos que estaban en lista de espera para recibir trasplante renal o hepático.
El estudio evaluó el uso de una vacuna recombinante basada en la glicoproteína del CMV (gB) modificada generada en células de ovario de hamster utilizando MF59 como coadyuvante, en comparación con placebo.
Los pacientes fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir vacuna o placebo.
Se realizó un seguimiento inmunológico basándose en la determinación de anticuerpos luego de cada dosis de la vacuna (día 0, mes 1 y mes 6) y un seguimiento virológico e inmunológico (células T y anticuerpos) posterior al trasplante.
Finalmente, participaron de la evaluación 41 pacientes del grupo vacuna y 37 del grupo placebo.
En cuanto a la inmunogenicidad, la respuesta de anticuerpos anti-gB fue significativamente mayor en la rama vacuna, tanto en los sujetos seropositivos, como en los seronegativos (2).
El análisis de eficacia mostró que en el subgrupo de pacientes D-/R- no se reportaron casos de viremia en las dos ramas.
En los casos con binomios D-/R+ y D+/R+ no se observaron efectos de la vacuna sobre la tasa de viremia. Pero en el subgrupo de mayor riesgo, D+/R- la vacuna mostró una reducción en la incidencia de viremia y probable bloqueo de la transmisión.
En este grupo se reportó menor duración de la viremia (p=0.0480); y menor duración del tratamiento con ganciclovir (p=0.0287) en la rama de individuos vacunados.
La conclusión del estudio fue que el efecto dominante parecería ser la reducción en la transmisión del dador al receptor.
Esto sugiere que, aunque la enfermedad por CMV ocurre en el contexto de supresión de la inmunidad mediada por células, la inmunidad humoral tiene su rol en la reducción de la viremia por CMV.
Se esperan nuevos estudios que evalúen la eficacia y la seguridad de las vacunas basadas en la glicoproteína B en pacientes receptores de trasplantes.
Un estudio de fase II, aleatorizado, a doble-ciego y placebo controlado, evaluó una vacuna terapéutica de ADN plásmido que induce respuesta tanto de células T como de anticuerpos (3).
Esta vacuna, que contiene gB y pp65, fue administrada en 4 dosis (pretrasplante, al mes, a los 3 meses y a los 6 meses post–trasplante) a una cohorte de 108 pacientes (94 receptores de SCT halogénico y 14 parejas donante-receptor).
Los resultados mostraron que el inicio de la terapia anticipada se redujo en la rama de la vacuna, aunque en rangos no significativos; y la viremia, definida como menos de 500 copias/ml, disminuyó significativamente en la rama vacuna al igual que los episodios de replicación. También se registró una duración significativamente menor (promedio) de la viremia en la rama vacuna.
En conclusión, se sabe que la inmunidad natural puede controlar la infección por CMV, pero la inmunidad proporcionada por la vacuna puede mejorar, tanto la inmunidad humoral como la inmunidad mediada por células.
Todas las proteínas del CMV son inmunogénicas, pero por ese mismo motivo el CMV tiene múltiples genes que permiten la evasión inmune.
Los estudios clínicos deben definir cómo se controlará la infección por CMV en poblaciones seleccionadas utilizando el número mínimo de inmunógenos y actuando sobre la inmunidad humoral, sobre la inmunidad celular o sobre ambas.
Los anticuerpos protegen contra la infección exógena, tanto contra la infección primaria como contra la reinfección.
Por el contrario, la inmunidad mediada por células protege contra la infección endógena evitando las reactivaciones.
No se han definido completamente cuáles son los potenciales correlatos de protección para la infección activa y/o enfermedad por CMV.
Los más estudiados son los títulos de anticuerpos, tanto neutralizantes como ADCC (citotoxicidad mediada por células, pero dependiente de anticuerpos), y, dentro de la inmunidad mediada por células, los tests de ELISPOT y las citokinas intracelulares.
Referencias
1-Atabani, Am J Transplant 2012
2-Griffiths Lancet 2012; 377: 1256-63
