Congreso UEGW – La enfermedad intestinal inflamatoria en el contexto de los trastornos inmunológicamente mediados
En el congreso de la Sociedad Europea de Gastroenterología realizado en Berlín, Alemania, se discutió los lazos inmunológicos que podrían repercutir sobre la terapia de la enfermedad intestinal inflamatoria.
Es bien sabido que la enfermedad intestinal inflamatoria (EII) se puede asociar con otros trastornos inflamatorios que pueden considerarse manifestaciones extra intestinales o comorbilidades, incluyendo: compromiso cutáneo, vascular, articular axial o periférico y ocular.
Estos trastornos inflamatorios inmunológicamente mediados (TIIM) considerados manifestaciones extra intestinales (MEI) particularmente difíciles de tratar —compromiso ocular, úlceras orales, colangitis esclerosante primaria, espondilitis anquilosante y artritis periférica, eritema nodoso y pioderma gangrenoso— ocurren sólo en algunos pacientes con EII, pero pueden tener un considerable impacto sobre la condición clínica global del paciente, su calidad de vida y el rendimiento laboral, ya sea directamente o a través de sus comorbilidades asociadas.
Los TIIM están geno y fenotípicamente relacionados, pero pueden variar y superponerse considerablemente en pacientes individuales.
Mientras que algunas MEI —tales como: la artropatía periférica, el eritema nodoso y la episcleritis— siguen un curso paralelo al de la EII: y otras, tales como: la artropatía axial, el pioderma gangrenoso, la uveítis y, peor aún, la colangitis esclerosante primaria, tienen una evolución independiente de la actividad de la EII.
Usando el inmuno chip para comparar más de 36.000 pacientes con EII con 40.000 controles se encontró un enorme número de genes involucrados en la enfermedad; pero la superposición de esos genes, involucrados tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa, fue la regla más que la excepción, lo que ha llevado a pensar que estas dos formas de EII representan los extremos de un espectro continuo con muchos pacientes con formas intermedias de la enfermedad, cuya presentación clínica (fenotipo) además puede ser inestable a lo largo del tiempo.
El análisis detallado de la familia de un paciente con lupus eritematoso sistémico severo permitió encontrar varios familiares inmuno deficientes —muchas de las MEI en realidad son inmunodeficiencias, más que enfermedades autoinmunes—, otros con enfermedades reumáticas y otros con enfermedad de Crohn.
Los genes involucrados en la EII también han sido relacionados con otras enfermedades inmunológicamente mediadas y no mediadas; entre las mismas están: i) la esclerosis múltiple; ii) la artritis reumatoide; iii) la dermatitis atópica; iv) la lepra; v) el vitiligo; vi) las diabetes tipos 1 y 2; vii) la psoriasis; viii) el asma.
En síntesis:
• Los genes involucrados en los TIIM no son exclusivos, ya que puede haber una considerable superposición entre las indicaciones.
• Un sustrato genético similar se puede asociar con fenotipos muy diferentes.
• Los síndromes superpuestos y las comorbilidades son clínicamente subestimados.
Los pacientes con psoriasis y artritis reumatoide tienen mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular, y la relación parece ser debido a la presencia de inflamación sistémica crónica.
Ciertos genes implicados en la psoriasis también se asocian con la enfermedad cardiovascular, particularmente la enfermedad coronaria y el infarto de miocardio.
En pacientes con EII se ha encontrado aumento de los riesgos de infarto de miocardio, del accidente cerebrovascular y la muerte por causa cardiovascular; y más elevado en sujetos con brotes de la enfermedad y con EII persistente. Contrariamente, en los pacientes en remisión los riesgos de infarto de miocardio, de accidente cerebrovascular y de muerte cardiovascular se aproximaron a los de los controles.
La inflamación, reflejada por el uso de corticoides, puede ser un marcador de control incompleto de la enfermedad, y la susceptibilidad genética para el desarrollo de una comorbilidad puede transformarse en una herramienta para la predicción del riesgo permitiendo una medicina personalizada a través del control de la inflamación en los individuos de alto riesgo.
En el ensayo CHARM la terapia de los pacientes con enfermedad de Crohn con distintas dosificaciones de adalimumab resolvió la artritis/artralgia, en comparación con placebo, en los pacientes que la sufrían (1). Con infliximab, las tasas de respuesta en los niveles intestinal y articular han sido paralelas.
Estas observaciones indican mecanismos inflamatorios compartidos entre los distintos TIIM. En la actualidad, las terapias se seleccionan solamente sobre la base de la enfermedad diagnosticada. En el futuro, en la decisión también deberían intervenir los mecanismos patogénicos involucrados y la actividad. Las terapias dirigidas son eficaces en múltiples TIIM, pero las respuestas varían según la indicación.
La respuesta a la terapia puede contribuir a definir los mecanismos patogénicos y permitir el desarrollo de marcadores moleculares que guíen el uso de estas terapias a través de distintas indicaciones.
En síntesis:
• Genética y fenotípicamente la EII se asocia con numerosos otros TIIM.
• El impacto de estas comorbilidades es considerable sobre la calidad de vida de los pacientes con EII.
• Entre estas enfermedades es importante la superposición genética y clínica.
• La respuesta a la terapia puede servir para identificar similitudes y diferencias entre distintas enfermedades y dentro de una misma enfermedad; y podría permitir guiar la terapia con ciertos marcadores moleculares.
El tratamiento más allá de los síntomas: Enseñanzas de la artritis reumatoide
A pesar de haber transcurrido 15 años se sigue avanzando en el conocimiento de las terapias biológicas y cómo usarlas mejor para beneficio de los pacientes con EII.
Dada la gran superposición genética y de los mecanismos involucrados en los distintos TIIM hay mucho por aprender de la experiencia reumatológica.
Caso clínico
Un contador de 28 años de edad con una profesión muy ocupada y estresante en 2010 consultó por presentar 6 – 7 deposiciones blandas por día, con defecación nocturna ocasional, cólicos en fosa ilíaca derecha y cólicos peri-defecatorios, fatiga, pérdida de 2 kg de peso, y nódulos rojos dolorosos en las piernas (eritema nodoso). Al examen físico se detectó fosa ilíaca derecha ocupada y dolorosa a la palpación.
El laboratorio mostró anemia microcítica con aumento de plaquetas, albúmina baja y aumento de proteína C reactiva. La colonoscopia mostró úlceras profundas a lo largo de 25 cm en el íleo, con colon normal. La enterografía por resonancia magnética nuclear mostró engrosamiento y reforzamiento de los últimos 30 cm del íleo, con una segunda lesión separada de 10 cm de longitud con estrechamiento del lumen en la parte media del íleo. Se diagnosticó enfermedad de Crohn del íleo terminal.
Se inició tratamiento con budesonida oral, pero el efecto fue parcial. Un curso de tratamiento con prednisona dio como resultado una mejoría sintomática que duró 6 meses; un segundo curso de prednisona también provocó mejoría sintomática, pero no fue capaz de interrumpirla sin recurrencia sintomática. Se aumentó la dosis de prednisona y se agregó azatioprina en dosis de 2.5 mg/kg durante 6 meses, pero el sujeto continuó con síntomas de dolor y distensión abdominal. A mediados de 2012 presentó obstrucción del intestino delgado que no se resolvió y obligó a una resección ileocecal de 60 cm.
Este es un caso de enfermedad de Crohn que no es raro observar en centros terciarios: pacientes tratados con corticoides y otras terapias con eficacia limitada durante períodos prolongados que terminan desarrollando complicaciones mecánicas que llevan a la cirugía.
¿Qué anduvo mal en este sujeto?
No se reconoció que era un paciente de alto riesgo con compromiso extenso del intestino delgado y úlceras profundas.
No se estableció un objetivo terapéutico apropiado; la terapia sólo se orientó al alivio de los síntomas sin tener en cuenta que este paciente probablemente tenía enfermedad subclínica progresiva no controlada.
Tampoco se implementaron límites temporales estrictos para progresar con el tratamiento, tal como se ha aprendido a través de la experiencia con los corticoides y los antimetabolitos de purina.
Finalmente, dado que se conoce la desconexión que puede existir entre los síntomas y la actividad de la enfermedad, no se monitorizó la progresión de la enfermedad, incluso durante los períodos asintomáticos. De este modo se llegó a la extensa resección intestinal que en muchos pacientes deteriora la calidad de vida de manera irreversible.
Para el tratamiento más allá de los síntomas en la EII es posible aprender de la experiencia con la artritis reumatoide (AR).
Hace 10 años, en los pacientes con AR se exigía que hubiera fracasado el tratamiento con drogas modificadoras del curso de la enfermedad (DMARDs) y hubiese inflamación activa para iniciar la terapia con agentes biológicos anti-TNF.
Dada la ausencia de datos de seguridad a largo plazo el énfasis se ponía en la cautela. La metodología aceptada para evaluar el daño era la puntuación de Sharp, y para evaluar la invalidez la puntuación HAQ.
El uso recomendado de los agentes biológicos era “cuando pudiesen hacer el menor daño” más que “cuando pudieran hacer el mayor bien”.
Rápidamente se reconoció que se estaba lejos de lograr un control adecuado de la enfermedad y se llevaron a cabo varios estudios de terapia combinada versus monoterapia, control estricto sostenido versus atención de rutina, comparación de varias estrategias terapéuticas (ensayo BeST), y tratamiento intensivo versus convencional, ambos dirigidos a lograr un elevado nivel de remisión (ensayo CAMERA).
Gracias a estos estudios se desarrollaron nuevas guías orientadas a optimizar el tratamiento y el desenlace para los pacientes. Dado que la inflamación provoca el daño estructural que limita la función, en el curso de la enfermedad cuanto más tarde se reduzca la inflamación de manera efectiva habrá mayor daño estructural irreversible y limitación de la función.
El mensaje clave es el de intervenir precozmente para prevenir la progresión y el daño estructural. Una situación similar se da en la EII. En gran parte de los pacientes ocurre progresión del daño, incluso en sujetos que muestran buena respuesta clínica. Los inhibidores del TNF son capaces de detener virtualmente la progresión del daño; y la intervención precoz podría inhibir el daño progresivo.
El daño estructural predice la pérdida funcional subsecuente. Más aún, está surgiendo evidencia que indica que se podría modificar la inmuno fisiopatología de la enfermedad.
El ensayo PREMIER comparó la terapia combinada con adalimumab más metotrexato (MTX) versus la monoterapia con MTX en pacientes con AR.
La tasa de respuesta clínica fue superior con la terapia combinada, pero incluso en este grupo la cuarta parte de los pacientes mostró progresión del daño radiológico (2).
Pero la tasa de progresión radiográfica fue el doble en el grupo de monoterapia con MTX. Es decir, que incluso en pacientes en remisión sintomática —o con mejoría sintomática— hubo progresión del daño estructural; y para un mismo grado de respuesta clínica la adición de terapia anti-TNF redujo a la mitad la tasa de progresión del daño estructural.
Incluso en el grupo de pacientes que no mostraron respuesta clínica la tasa de progresión radiográfica fue 20% mayor en los tratados con monoterapia, en comparación con los sujetos que tuvieron terapia combinada.
Este aspecto está comenzando a ser explorado en la EII. La evidencia preliminar indica que los pacientes que recibieron terapia anti-TNF que no lograron cicatrización mucosa completa de todos modos mostraron menor progresión de la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con, por ejemplo, un antimetabolito de purina.
Un aspecto clave que enseña la experiencia con la AR es que se debe evaluar el daño y la invalidez con metodología estándar. Incluso antes de estar disponibles los agentes anti-TNF ya se había mostrado que los pacientes con AR tratados precozmente con DMARDs exhibieron menor progresión del daño radiográfico, en comparación con los que recibieron DMARDs tardíamente.
El segundo mensaje clave de la AR es que se debe diagnosticar, identificar el pronóstico e intervenir precozmente en los pacientes de alto riesgo.
Del mismo modo que en la AR se han identificado factores pronósticos que contribuyen a seleccionar la terapia adecuada. En la EII, la puntuación mucosa permite determinar cuán agresivo debe ser el tratamiento.
Otro mensaje clave es que hay que controlar estrechamente la actividad de la enfermedad hasta obtener la meta terapéutica en la AR.
En el ensayo TICORA se comparó la gestión intensiva de la enfermedad versus el cuidado de rutina, y ya a los 3 meses se apreció una significativa diferencia a favor del manejo intensivo en la actividad de la enfermedad, que se mantuvo hasta los 18 meses de duración del estudio (3).
En los ensayos clínicos de la EII los resultados de la terapia de mantenimiento con agentes biológicos no han sido muy impresionantes, pero esto es atribuible a que no se optimizó la terapia de inducción. En los pacientes con AR en los que se inició precozmente la terapia combinada con adalimumab más MTX fue posible inducir la remisión clínica de la enfermedad en una proporción mucho mayor, en comparación con los pacientes en los cuales la terapia combinada se inició más tardíamente, y la diferencia continúo siendo significativa 10 años después (4).
Cuando se introduce tardíamente la terapia combinada aumenta (por supuesto) la cantidad de pacientes que logran la remisión, pero nunca alcanzan la misma tasa que los pacientes que la recibieron precozmente.
Algo similar se ha observado en la comparación de las terapias de aumento (step-up) vs. las de reducción (stepdown) en la EII.
En los pacientes que recibieron terapia anti-TNF de inicio las tasas de cicatrización mucosa a los 2 años fueron muy superiores a las de los sujetos en los cuales se pospuso la terapia anti-TNF.
El último mensaje clave proveniente de la experiencia en la AR es que la terapia se debe ajustar según un algoritmo con tiempos preestablecidos.
En la AR, la meta terapéutica —la remisión clínica o la baja actividad de la enfermedad—sigue estando basada principalmente en parámetros clínicos, pero con el agregado de parámetros objetivos de actividad. Cada 3 a 6 meses debe ser reevaluada la actividad de la enfermedad y ajustado el tratamiento para lograr el objetivo terapéutico que consiste en el menor nivel posible de actividad de la enfermedad.
En la enfermedad de Crohn (y posiblemente también en la colitis ulcerosa) la actividad inflamatoria provoca daño estructural progresivo que lleva a estenosis, fístulas/abscesos y, finalmente, a complicaciones que exigen cirugía, con la consecuente invalidez en muchos pacientes. De este modo, el objetivo de mínima del tratamiento de la EII es mejorar los síntomas, una meta que se puede lograr con la mayoría de las terapias convencionales no–biológicas, e incluso con tratamientos sintomáticos (antidiarréicos, analgésicos) que no tienen nada que ver con la fisiopatología de la enfermedad.
Los objetivos progresivamente más ambiciosos son: i) lograr la remisión clínica de la enfermedad; ii) llegar a la remisión libre de corticoides; iii) obtener la cicatrización mucosa; iv) e incluso la remisión profunda que comprende la cicatrización mucosa y la normalización de los marcadores sistémicos y del daño radiográfico.
El sistema de puntuación de Léhmann fue desarrollado para evaluar: i) la actividad de la enfermedad; ii) el daño del intestino delgado; iii) un índice de invalidez, que está siendo validado.
En ausencia de estudios prospectivos que hayan establecido determinantes del pronóstico de los pacientes con EII en la práctica clínica se usan factores que intuitivamente se relacionan con mal pronóstico.
Estos factores predictores son: i) enfermedad rectal; ii) compromiso extenso del intestino delgado; iii) enfermedad severa gastrointestinal alta; iv) pacientes más jóvenes; v) presencia de lesiones perianales; vi) enfermedad precozmente estenosante/penetrante; vii) hallazgo de úlceras colónicas profundas.
El análisis de los resultados del ensayo CHARM muestra que, tal como ocurre en la AR, el tratamiento precoz de los pacientes con enfermedad de Crohn se asocia con un aumento del 20% en la eficacia (5).
Se están realizando varios estudios que exploran nuevas estrategias para mejorar los desenlaces en pacientes con EII. El ensayo CALM compara el control estricto de la enfermedad más allá de los síntomas vs. el manejo convencional.
En el estudio REACT se evalúa un algoritmo con plazos estrictos cuyos resultados estarán disponibles el año próximo.
En el ensayo POCER se estudia el tratamiento optimizado sobre la base de los síntomas, y también a través de la evaluación endoscópica para prevenir las recurrencias severas precoces en el post-operatorio de pacientes con enfermedad de Crohn.
El ensayo ADACAL también evalúa una estrategia terapéutica —que va más allá de los síntomas— que está basada en la monitorización de la calprotectina/proteína Creactiva de alta sensibilidad para ajustar el tratamiento.
El estado actual del manejo de la enfermedad de Crohn muestra que — mientras que para la AR existen índices de daño e invalidez— para la enfermedad de Crohn se han desarrollado estos índices que aún no han sido validados.
En la AR se han identificado predictores de mal pronóstico, mientras que en la enfermedad de Crohn no han sido validados.
La evidencia a favor de la intervención precoz está bien establecida en la AR, y los datos disponibles indican que lo mismo se aplica en el caso de la enfermedad de Crohn, pero hay estudios prospectivos orientados a confirmarlo.
El uso de marcadores objetivos de actividad de la enfermedad ha sido validado en la AR, mientras que en la enfermedad de Crohn hay datos a favor de su utilidad, pero también se están llevando a cabo estudios para confirmar este punto.
El valor del control estricto de la actividad de la enfermedad ha sido confirmado en la AR, y hay estudios en desarrollo que evalúan esta estrategia en la enfermedad de Crohn.
La necesidad de cirugía en los pacientes con enfermedad de Crohn ha disminuido 30% a lo largo de los últimos años, pero no está claro si se debe a la introducción de los agentes anti-TNF per se o al empleo de mejores estrategias terapéuticas. Con el objetivo de identificar factores presentes al momento de iniciar la terapia anti-TNF capaces de predecir la necesidad posterior de cirugía abdominal mayor se realizó un análisis retrospectivo de 425 pacientes con enfermedad de Crohn. Si se introduce la terapia anti-TNF en pacientes con un fenotipo puramente inflamatorio la supervivencia sin cirugía abdominal mayor ni requerimiento de corticoides será superior al 90% a los 5 años.
En cambio, si se permite que los pacientes alcancen un fenotipo más complejo, con presencia de estenosis, inicialmente es posible estabilizarlos pero luego la necesidad de cirugía aumentará y duplicará la de los pacientes con enfermedad puramente inflamatoria (6).
Los pasos que se proponen para una estrategia de tratamiento hasta alcanzar las metas en la enfermedad de Crohn incluyen:
• Optimizar el tratamiento:
– optimizar rápidamente la terapia convencional;
– introducir a tiempo la terapia anti-TNF en los pacientes apropiados.
• Sostener la eficacia a largo plazo.
• Monitorización regular: objetivo de los pacientes para mantener un “estrecho control”.
Finalmente:
• Se debe estar al tanto de los mejores datos disponibles:
– es posible aprender de la experiencia de los demás, incluyendo otros TIIM.
• Considerar la perspectiva del paciente:
– que no desean desarrollar complicaciones;
– ni sufrir cirugía.
Referencias
1 Emery P, et al. Less radiographic progression with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate monotherapy across the spectrum of clinical response in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 36, 1429–41 (2009).
2 Emery P. et al. Less radiographic progression with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate monotherapy across the spectrum of clinical response in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 36, 1429–41 (2009).
3 Grigor C, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet 364, 263–9 (2004).
4 Keystone EC, et al. Clinical, functional, and radiographic benefits of longterm adalimumab plus methotrexate: final 10-year data in longstanding rheumatoid arthritis. J Rheumatol 40, 1487–97 (2013).
5 Schreiber S, et al. Early Crohn’s disease shows high levels of remission to therapy with adalimumab: Sub-analysis of CHARM. Gastroenterology 132, A147, abstract 985 (2007).
6 Moran GW, et al. Phenotypic Features of Crohn’s Disease Associated with Failure of Medical Treatment Clin Gastroenterol Hepatol (2013). doi:10.1016/j.cgh.2013.08.026
